静脉曲张闭合胶产品审评要点（征求意见稿）

一、适用范围

静脉曲张闭合胶产品通常由以α-氰基丙烯酸正丁酯为主要成分的粘合剂组成，包括或者不包括输送系统。用于经超声诊断为症状性静脉回流的患者下肢大隐静脉主干等曲张的血管闭塞治疗。

该项审评要点适用于粘合剂部分的技术审评。产品若包括输送系统，应按照相关标准制定输送系统需评价的项目指标。对于粘合剂的包装材料，需按照药包材相关要求开展适宜的评价。

分类编码是13-07-08。

二、参考文件

α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂注册审查指导原则(2024年修订版）（2024年第23号）无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则

三、审评主要关注点

在参照相关法规、规章、指导原则、标准的情况前提下，结合下列关注点开展技术审评。

（一） 原材料

1. 提供终产品各组分的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量。

2. 提供原材料质量控制标准、测试方法及测试报告，质量控制项目包括但不限于终产品各组分的纯度、杂质种类及含量、聚合物的分子量及其分布、特定基团比例等。需提供各项目接受标准的制定依据及支持资料，如经静脉注射摄入的人体耐受量等。

3. 收录于药典的成分需提供符合药典相关要求的测试报告，提供终产品各组分药用辅料的备案证明文件。

4. 涉及自行合成的终产品组分，应弄清楚其起始原材料，列明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中全部材料（主体成分及其原材料、全部辅料）所含化学成分的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量、纯度、使用量或组成比例、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。需详述合成与纯化工艺，包括如何去除未反应的反应物、催化剂、如何减少副产物及溶剂残留等。并对合成后产物制定纯度指标，详述检测方法及验证过程。

5.可以按照基于核磁共振、质谱或气相色谱等方法检测单体纯度、溶剂残留、催化剂残留及单体合成过程产生的一些反应物与中间体，确保符合GB/T 16886、ICH Q3C、Q3D及其他相关标准要求。对相关表征方法开展验证。

（二）产品的聚合反应

需详细说明产品的聚合机理，详述产品固化/聚合的反应过程，提供化学反应方程式，提供聚合反应产物、副产物的化学式，提供支持资料。提供申报产品固化/聚合程度的体外及体内研究资料：

1.提供体外研究试验条件的设定依据，弄清楚申报产品开始与完全固化时间及固化程度判定方法及其标准。体外试验条件需模拟临床使用条件，包括温度（如37℃）、酸碱度、介质（如血浆、血清）条件等。提供体内研究试验条件的设定依据，弄清楚申报产品完全固化判定方法及其标准。

2.开展该类产品/材料聚合反应程度测试相关的方法学验证，确定固化完全时间并有弄清楚对应评价指标。

3.终产品评价指标宜包括分子量、分子量分布、玻璃化转变温度、小分子残留等高分子物理、化学等指标。对聚合后样品取样，可设计类似方法，通过凝胶渗透色谱（GPC）等实验方法测试聚合物的分子量及分子量分布。

4.开展系统研究研究该产品在聚合反应过程中可能产生的所有物质，包括可能的寡聚物、聚合物、副产物及产品中添加的其他助剂成分，需分别对固化前状态、固化过程中状态（未完全固化之前）及固化后状态的样品开展化学表征研究（例如：通过液相色谱、气相色谱、核磁、质谱等方法定量，可考虑按照基于实时红外光谱仪监测固化过程中的双键转化率，可按照基于傅里叶变换红外确认固化样品中的双键残留，可按照基于氘代氯仿等为溶剂溶解聚合物，利用核磁共振氢谱（H-NMR）确认聚合物中是否有单体残留情况（检测烯双键特征峰）。并对不同状态样品的化学表征结果开展比较研究，结合研究资料研究对物质评估的充分性。若涉及浸提介质，考虑选择多种不同极性（如极性、非极性、混合介质）开展验证并提供选择依据。若无法选择多种介质，则应充分说明理由。化学表征需提交固化制样方法及其依据，若认为固化前及固化后化学表征可以代表固化中化学表征，需提交相关证据。

5.提供聚合反应放热研究，并按照研究确定产品配方对于反应速度的可靠性。

（三）产品配方

弄清楚产品配方中各组分及具体含量，弄清楚配方中各个组分在产品中的作用及其选择依据。弄清楚配方中有无与α-氰基丙烯酸酯官能团出现反应的化学结构。需经过适宜的研究方法开展化学表征与组分含量测定。对相关表征方法开展验证。

从预期使用血管的临床需求角度确定产品的理想性能，涉及适宜的粘度、聚合速率/聚合时间、搭接剪切强度/聚合后柔韧性等方面，并提供其确定依据。提供产品配方优选验证资料，选择适宜的项目指标作为优选依据。例如，助剂种类、添加量等产品配方的不同，会造成固化时间与柔韧度可能差异较大，应按照临床需求与血管耐受情况等要求，匹配合适的固化时间与可接受的柔韧度范围。

产品各组分的含量对产品性能影响较大，需结合质量控制要求对各组分含量的允差开展限定并提供验证资料。需提供各成分含量的检测方法并开展方法学验证。

（四）物理化学性能

产品的所有体外研究尽可能模拟体内实际情况，对研究方法开展研究验证并提供依据，对体内体外的研究结果开展比较研究。

粘合剂物理性能包括但不限于以下指标：外观、装量（上下限）、动力粘度（上下限）、固化时间（上下限）、柔韧度、粘结强度（包括搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度、闭合强度）。

化学性能包括但不限于以下指标：含量（包括主成分含量与各种添加剂如稳定剂、阻聚剂等含量）、酸碱度、重金属含量、聚合热、含水量、不期望物质的残留量、固化后产物、固化后单体残留、溶剂残留。

需结合临床血液环境开展模拟测试弄清楚产品聚合热峰值并确定可接受范围。

需构建体外模拟测试体系（如离体血管模型、离体血管压力实验装置），评价在高于静脉压力情况下产品粘合强度情况、剥离力及抗血流冲击性能。

体外降解研究需要弄清楚降解环境的确定依据。对于水解后的甲醛、各级降解产物、可沥滤物以及可能存在的助剂含量需要弄清楚其随时间变化的趋势，并界定是否均低于安全阈值。体外降解通过了解点设置宜有科学依据，可在科学可靠的条件下设定加速降解条件，如适当提高降解温度等。提供体外降解试验条件确定依据及支持资料。

（五）生物学评价

1.基本原则

按照风险管理对申报产品的生物学风险开展评价，涉及产品所用材料及固化前后与人体接触过程、原材料质量控制、固化过程各类产物生成、聚合热、固化后材料降解代谢、化学表征及毒理学研究、生物学试验结果、体内暴露量、临床安全性事件等，形成申报产品的生物学评价综合研究报告。

该产品为持久接触循环血液的植入器械，生物学评价终点包括细胞毒性、皮内反应、皮肤致敏、急性全身毒性、亚急性全身毒性、亚慢性全身毒性、慢性全身毒性、遗传毒性试验、溶血、凝血、热原、植入后局部反应、致癌性等。需要结合粘合剂材料（包括加工助剂等）的临床应用史、可沥滤物化学表征、毒理学评估内容，综合评价申报产品慢性毒性、致癌性风险。

生物学评价过程中应重点关注该类产品整个接触周期的生物学风险，包括固化前各成分、固化中不期望物质、固化后成分与降解产物。

对于产品固化中不期望物质的表征可以结合样品制备、可浸提物及可沥滤物试验条件，结合产品聚合反应过程与固化时间研究及各组成成分的安全性评价内容开展综合研究。 

1.化学表征及毒理学研究需要满足以下要求：

（1）需提供经验证的临床最大允许暴露量。

（2）需酌情分别对固化前状态、固化过程中状态与固化后状态的样品开展研究，并对不同状态样品的化学表征结果开展比较研究。

（3）按照GB/T 16886.17 与GB/T 16886.18，对识别物质的生物学风险开展毒理学研究。

（4）按照GB/T16886.17要求建议MOS计算时对同一类化合物合并考虑。

（5）对产品中甲醛释放量的风险开展评估。

  2. 生物相容性试验需满足以下要求：

（1）固化前、固化过程中（必要时）与固化后样品分别开展适宜的终点的生物学试验。需提交不同固化阶段样品制备方法及其依据。

（2）对于固化前状态，优先选择原液开展生物学试验，对于无法使用原液的项目论证研究并提供支持资料。

对于固化过程中的状态，基于各组分混合后的聚合动力学研究，结合化学表征的研究结果，选择适宜的固化时间制备试验浸提液，或者选择固化前状态的样品浸提时间适当延长，覆盖固化过程中样品的浸提状态，开展生物学试验。

（3）对于固化后状态，开展生物学试验之前应对样品制备方法开展研究。提供样品是否完全固化的测试数据，如力学数据、聚合度与残留单体等指标的证据，研究资料中弄清楚固化介质与固化时间。体外固化方法应尽可能模拟临床体内实际情况，对研究方法开展研究验证并提供依据，并与体内的研究结果开展比较研究。需要弄清楚生物学试验方法（如液面上/下固化等）及确定依据，选择合适的固化方法制样开展生物学试验。建议按照基于可模拟血液环境的介质。

（4）若细胞毒性试验出现阳性结果，需研究细胞毒性阳性的可能原因，提供相关验证资料，不仅限于甲醛。对于引起细胞毒性的物质开展定量研究，需要研究相关成分及含量与毒理学的相关性，评估与体内暴露量的关系。按照体内暴露剂量评价细胞毒性稀释倍数是否可靠。应对于固化前、固化中及固化后生物学评价结果是否提示生物学风险变化过程开展研究。

（5）若存在细胞毒性，可能对体外遗传毒性结果产生影响，参照细胞毒性试验研究遗传毒试验中成分及含量与毒理学的相关性，提供体内遗传毒性研究并提供相关研究资料。

（6）以下表格中各生物学终点的评价要求与方式仅供参考，申报人可按照产品特点选择合适的评价方法。表格中对于固化前、固化中及固化后的选择主要提示需涵盖固化各阶段的风险。

（7）建议使用质量/浸提液体积方法开展样品制备。

（六） 关于降解代谢研究：

1.详述产品植入静脉血管后是否出现降解吸收并提供依据，对于可降解吸收成分需弄清楚降解吸收机制，提供支持资料。

2.提供申报产品各成分降解代谢的研究资料，包括分子量、分子量分布、降解产物等材料学物理、化学等指标。提供研究试验条件的设定依据，弄清楚申报产品降解时间及降解程度判定方法及其标准。

3.结合体外降解试验研究结果、α-氰基丙烯酸酯聚合物材料降解相关文献资料，对预计可能产生的降解产物开展安全性评价，包括降解代谢动力学研究。

4. 提供原位长期植入后的动物研究资料，通过了解至稳态；如可降解，进一步研究产品降解代谢情况。

（七）动物试验

需在动物试验中评价产品能否顺利输送至目标部位，对带有输送系统的产品，评价输送系统的操作性能（导入性、准确性、便捷性、配合性）。按照产品作用目标静脉血管直径选择合适的动物模型来评价产品的安全性与有效性，建议选择合适的同类器械作为对照。评价内容包括但不限于目标部位的粘合剂是否在规定时间内固化（弄清楚按压时间与力度）、是否成功闭合血管（考察即刻闭合成功率与通过了解期闭合稳定性）、是否存在热量灼伤、是否存在脱落移位（考察粘合剂稳定性，弄清楚移位可接受范围）、是否迁移（考察远端脏器是否存在栓塞并造成组织损伤，包括心肝脾肺肾脑等脏器）、大体通过了解目标部位及脏器、闭塞血管组织病理学检查、血液学检查参数、粘合剂植入后降解、粘合剂端面与血管壁接触截面血栓形成情况、取出物爆破压试验等内容。     

建议通过了解时间点涵盖产品纤维化包裹完成（包括早期纤维化与成熟纤维化，可设置多个通过了解时间点），需通过了解是否存在部分胶体降解后结果的静脉再通与闭合率下降现象。若未完成血管内纤维化包裹，需延长通过了解周期，以便充分评估远期安全性。需检查肺部等其他相关部位血管是否存在栓塞，验证粘合剂是否出现迁移。

（八）说明书

1.在说明书中增加相关的使用警示、注意事项、临床试验信息。参照境外批准产品改进禁忌证等信息。

2.禁忌证：包括但不限于对本粘合剂或氰基丙烯酸酯出现过敏反应、急性浅表性血栓性静脉炎、血栓性移行性静脉炎、急性脓毒血症等。

3.因为临床常见的静脉炎等不良事件可能与产品成分及降解产物的过敏反应密切相关，为进一步确保产品的安全有效性，在说明书中告知相关风险。建议术前开展丙烯酸酯相关过敏反应调查，包括是否有皮肤胶、指甲油、睫毛贴等过敏史，可开展静脉胶皮肤涂抹测试。

4.提交可能影响固化的因素研究（如高渗盐水，油基溶剂、造影剂等油基溶剂），弄清楚各影响因素并在说明书中增加相关的使用警示。

5.对于局部皮肤及皮下组织较薄的患者，植入该类产品可能出现条索状硬化物，建议在说明书中弄清楚警示信息。

6.结合输送系统匹配性验证，提示不宜使用易结果固化塞管的导管开展治疗。提示不宜使用生理盐水、肝素等冲管。

7.说明书中需弄清楚按压的时长与力度。增加未按要求按压可能造成肺栓塞的风险警示。