本指导原则旨在指导注册申请人对钙磷/硅类骨填充材料注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。
本指导原则是对钙磷/硅类骨填充材料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容开展充实与细化。
本指导原则是供注册申请人与技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。要是有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以按照基于，然而需要提供详细的研究资料与验证资料。
本指导原则是在现行法规与标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规与标准的不断改进，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时开展调整。
一、适用范围
本指导原则中的钙磷/硅类骨填充材料包括人工合成的磷酸钙类生物陶瓷、钙硅类生物活性玻璃与玻璃陶瓷、磷酸钙类骨水泥，适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充，即四肢与脊柱的非结构性植骨。本指导原则中的钙磷/硅类骨填充材料涵盖植入后部分降解与完全降解可归结成两种情形，其中部分降解材料中未降解部分将长期原位留存，完全降解材料会在缺损部位实现自体骨修复。该指导原则未涵盖含生长因子（如骨形成蛋白）的钙磷/硅类骨填充材料、与胶原复合的钙磷/硅类骨填充材料、含有纳米级材料与/或纳米工艺制成的钙磷/硅类骨填充材料、复合可降解高分子材料（如聚乳酸类）的钙磷/硅类骨填充材料、增材制造工艺的钙磷/硅类骨填充材料、新型钙磷/硅类骨填充材料等，但适用部分可按照产品材料属性、结构特征、生物力学特性及临床使用要求，参考本指导原则中的相关内容。
二、注册审查要点
注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：
（一）监管信息
1.产品名称
产品的命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，可按照基于国家标准、行业标准中的通用名称。医疗器械通用名称由一个根本词与一般不超过三个特征词组成。该类产品根本词可为骨填充材料、骨修复材料、人工骨等。可增加表述产品材料成分、材料特性等特征词，例如β-磷酸三钙人工骨、可吸收生物玻璃骨填充物、可吸收复合材料人工骨。
2.分类编码
按照《医疗器械分类目录》，分类编码为13-05-02，管理类别为Ⅲ类。
3.注册单元划分
产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。主要组成材料、制备工艺原理、根本性能指标（如主要组分含量、固相液相配比、结晶度、孔径分布、孔隙率等）不同的产品应划分为不同的注册单元。与申报产品配套使用的工具可作为同一注册单元开展申报。
（二）综述资料
1.产品描述
1.1结构组成
申报资料中需弄清楚产品材料的成分、性状、配比、作用机理及符合标准，交付状态、灭菌方式及货架有效期等信息。弄清楚申报产品所用原材料通用名称、材料牌号（如有）、分子式、符合的相关标准（包括国家标准、行业标准、国际标准等）。对于尚无相应标准的原材料，需弄清楚质量控制标准。
对于多孔结构的产品或者固化后为多孔结构的产品，描述产品内部多孔结构几何特征，包括总孔隙率、宏孔与微孔尺寸（如平均孔径、孔径分布）、内连接（如开孔孔隙率与/或孔连通率）。对于块状、柱状、楔形等具有一定形状的产品，描述其根本尺寸参数，如长度、宽度、高度（或厚度）、直径、角度（如适用）等。可以结构示意图与/或实物图开展说明，弄清楚区别于其他同类产品的特征内容。
1.2器械及操作原理描述
描述申报产品的设计原理（如实现骨传导的原理、各组分的作用原理、水化反应的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理与性能（如适用）。
2.型号规格
弄清楚产品结构及根本尺寸信息、各组成成分、含量、包装形式与包装材料（如适用）。对于存在多种型号、规格的产品，需弄清楚各型号、规格的区别。建议按照基于比较表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、产品特征、性能指标等方面加以描述。需提供体现产品设计特征的根本尺寸及公差信息，如块状产品的长度、宽度、高度、角度（如适用）等；颗粒型产品的粒径范围、装量/容重；磷酸钙类骨水泥固相、液相与添加剂成分、配比及装量等。
3.包装说明
说明所有产品组成的包装信息。结合包装结构解析图的形式明示申报产品的包装信息（如材料、成分与尺寸等），以列表形式明示所有包装内容物与包装材料的信息。对于多组分组成的产品，如包括固相与液相部分的产品，需明示各相的包装信息。
4.研发历程
阐述申请注册产品的研发背景与目的。综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。如有参考的同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有），应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。
5.与同类与/或前代产品的参考与比较
列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理与/或作用机理、结构组成、制造材料、制造工艺、性能指标、应用技术，以及适用范围（如适用部位、指征）等方面的异同。性能指标的比较应重点关注产品降解前后的理化表征、机械性能变化。弄清楚产品有无使用新材料、新的活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。
6.适用范围与禁忌证
钙磷/硅类骨填充材料适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充。申请人需按照申报产品的设计特征，进一步说明其具体的适用人群、适用部位、最大可填充的缺损体积、配合使用的内固定与/或外固定器械、是否与骨髓、血液等配合使用、使用注意事项等信息。
描述产品的禁忌证，包括绝对禁忌证、相对禁忌证，如不适宜使用的人群、疾病等情形。
7.申报产品上市历史
应当提交申报产品上市情况、不良事件与召回以及销售、不良事件及召回率相关资料。如不适用请予以说明。
8.配合使用器械
对于已获得批准的部件或配合使用的附件，应当提供批准文号与批准文件复印件。若申报产品预期需相对于他医疗器械组合使用，应当予以说明。
（三）非临床资料
1.产品风险管理资料
注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）等方面，对产品开展全面的风险研究，并详述所采取的风险控制措施。
风险管理报告需包括生产与生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》第10章与《医疗器械安全与性能的基本原则》的2.1.2 e)与f)部分）。产品变更注册与已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。
2.医疗器械安全与性能基本原则清单
弄清楚产品符合《医疗器械安全与性能基本原则清单》各适用项要求所按照基于的方法及证明其符合性的文件。
3.产品技术要求的主要性能指标
产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的通用指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点，选择适用项制定各项性能指标与检验方法，保证产品安全、有效、质量可控。
3.1产品型号/规格及其划分的说明
列表说明产品的型号、规格，弄清楚产品型号、规格的划分说明。需包括以下产品相关信息：弄清楚各组成成分、含量及符合的标准、包装形式与包装材料（如适用）。提供产品根本尺寸信息及结构图并标识根本尺寸。
3.2性能指标
产品技术要求的主要性能指标需包括以下适用内容：
对于磷酸钙类生物陶瓷，产品技术要求中性能指标至少应考虑各成分含量、钙磷比、晶相定性及定量（如晶相研究、结晶度）、总孔隙率、宏孔与微孔尺寸（孔径范围与分布）、内连接（开孔孔隙率与/或孔连通率）、微量元素极限含量（如以铅计的重金属总量、砷、镉、汞、铅等元素含量）、外观、尺寸（如颗粒型产品的粒度分布、块状尺寸）、容重、力学性能（如抗压强度、各向异性等）、浸提液pH值（考虑不同时间点）、无菌等。
对于钙硅类生物活性玻璃与玻璃陶瓷，产品技术要求中性能指标至少应考虑各成分含量、晶相研究、体外沉积羟基磷灰石的测定、微量元素极限含量（如以铅计的重金属总量、砷、镉、汞、铅等元素含量）、外观、尺寸（颗粒型产品的粒度分布）、结晶度、比表面积、硬度、密度、力学性能（如抗压强度、各向异性等）、浸提液pH值（考虑不同时间点）、无菌、装量等。
对于磷酸钙类骨水泥，产品技术要求中性能指标至少应考虑固相、液相与添加剂各组分的定性、定量指标、晶相研究、固相钙磷比；磷酸钙类骨水泥工作时间与凝固时间、固化过程的温度升高、固化后产物的孔隙率、钙磷比、力学性能（如抗压强度、各向异性等）、浸提液pH值（考虑不同时间点）、可注射性、溶解性、干燥失重、固相与液相微量元素极限含量（如以铅计的重金属总量、砷、镉、汞、铅等元素含量）、无菌等。如组成部分为《中华人民共与国药典》所涵盖的品目，应符合其适用部分。
除上述性能指标，申请人可按照产品的设计特征与适用范围视情况规定产品的性能指标与试验方法。对于不适用的性能指标，提供可靠说明。
3.3检验方法
产品的检验方法需按照技术性能指标设定，检验方法需优先按照基于公认的或已颁发的标准检验方法；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性与可重现性，必要时可附相应图示开展说明，文本较大的可以附录形式提供。
3.4附录
在附录中更为详尽地注明某些描述性特性内容，如主要原材料（如红外光谱）、根本的技术规格等。
3.5其他
对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中弄清楚产品所具有的其他功能性、安全性指标，性能指标的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。
对于配套使用的工具，请按照相关工具的使用要求与结构特征等，制定相应的性能指标。
4.产品检验
需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，按照基于检验的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性与有效性。典型性产品的考虑因素包括组成材料、结构、制备工艺、主要性能指标的最复杂情形。
5.研究资料
所提交研究资料需详细列明具体试验方法、试验结果及结果接受依据等。
5.1原材料及工艺质控
5.1.1原材料控制
弄清楚产品原材料成分，说明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中所需全部材料的化学名称、材料通用名称、CAS号（如适用）、化学结构式/分子式、纯度或等级、含量与组成比例、供应商、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。提供原材料的确定依据及来源。应保证产品质量，弄清楚所用原材料的质控标准及生产过程中的检验指标与控制要求，用科学有效的方法开展表征，提交材料符合相应标准的研究资料。对于外购的原材料，需提供原材料生产厂家的资质证明、质控协议/要求及原材料检验报告等支持性资料。
提供各原材料成分、配比的确定依据与研究资料；提供粉体制备与质量控制的研究资料，重点关注钙磷比、结晶度、纯度与粒度分布等；使用造孔成型工艺加工的产品，需弄清楚选择的造孔剂及其选择依据，提供造孔剂的质量控制标准与用量。
5.1.2工艺质控
描述生产工艺流程，注明根本工艺与特殊过程，说明过程控制点及控制标准。当某一生产过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，需对这样的过程实施确认并提供相应的过程确认报告。弄清楚生产过程中使用的各种加工助剂，提供其质量控制标准，详述对加工助剂残留的控制方法与结果。
对于磷酸钙类生物陶瓷，生产工艺流程至少需涵盖磷酸钙粉体的合成、产品成型、干燥、烧成（如压力、温度、时间）等过程要素。以磷酸钙粉体的合成为例，需包括合成原理（前体物质、反应条件、反应原理等）、制备过程、重要影响因素及其控制、磷酸钙粉体的质量控制标准（如纯度、钙磷比、粒径分布）等。如外购粉体，则需提供质量控制标准与相应验证资料。描述造孔剂去除的原理与过程，提交造孔剂及其反应产物（如碳化物）残留的控制与验证资料。
对于钙硅类生物活性玻璃，生产工艺流程至少需涵盖熔制（压力、温度、时间）、成型等过程要素。对于呈块状、柱状、楔形等具有一定形状的玻璃陶瓷类产品，还需关注合成及成型（如冷却条件）等工艺过程对结晶度的影响。
对于磷酸钙类骨水泥，生产工艺流程中需明示各固相成分的合成原理（前体物质、反应条件、反应原理等）、制备过程、重要影响因素及其控制、磷酸钙粉体的质量控制标准（包括粒径分布）、液相成分质量控制标准等。
5.2化学/材料表征研究
磷酸钙类生物陶瓷主要包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙及其组成的双相磷酸钙陶瓷。该类产品一般由磷酸钙粉体与粘结剂混合制成浆料，经不同的造孔方法（如造孔剂法、气体造孔法、化学发泡法等）制造出多孔结构，成型后经高温烧制而成。
钙硅类生物活性玻璃通常为Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系统，包括网络形成体SiO2、玻璃网络外体Na2O、CaO与磷氧四面体，如45S5系列等，是由高温熔制而成的无规则网络结构的非晶态固体物质，一般为粉体或颗粒状，在体内其表面通过与体液离子交换而沉积为低结晶度的碳酸羟基磷灰石层。
磷酸钙类骨水泥一般由固相成分、液相成分与添加剂组成，固相成分一般由可归结成两种及以上的粉末状磷酸钙盐（含偏酸性的磷酸钙盐与偏碱性的磷酸钙盐）混合而成；液相成分可为生理盐水、稀磷酸等；添加剂为促进凝固、提高强度、改善抗溃散性能、调节降解性能等目的而添加。固相与液相按照规定比例混合均匀后，得到可塑形的糊状物，通过一系列水化反应生成弱结晶的羟基磷灰石晶体，在体内环境下逐渐固化。水化反应副产物之间的酸碱反应保证水化反应的持续开展。常规的磷酸钙类骨水泥固化后仅形成微孔，吸收过程由表及里逐层开展。
针对不同的骨填充材料，申请人需提交的研究资料包括但不限于下列内容：
5.2.1磷酸钙类生物陶瓷
提供生物陶瓷多孔结构（如总孔隙率、宏孔与微孔尺寸、内连接等）、相成分、结晶度的研究资料；生物陶瓷显微结构研究资料；浸提液pH值（考虑不同时间点）的研究资料；对于双相磷酸钙陶瓷，还需提供两相配比的确定依据与研究资料。
5.2.2钙硅类生物活性玻璃与玻璃陶瓷
提供终产品中各成分含量、密度、显微结构的研究资料；表明其处于玻璃态的研究资料；体外沉积羟基磷灰石的研究资料；浸提液pH值（考虑不同时间点）的研究资料；颗粒状产品需提供粒度大小、分布及比表面积的研究资料。玻璃陶瓷产品还需开展晶相与结晶度的研究资料。
5.2.3磷酸钙类骨水泥
弄清楚固相与液相部分成分、配比及各组分发挥的作用、固相部分颗粒大小与分布、液相部分添加剂的添加目的、种类、剂量、固相与液相配比，提供上述配比与剂量的确定依据与材料表征研究资料；对于含有添加剂的液体组分，提供液体组分稳定性研究资料。提供物质混合均匀性验证资料。提供固化过程中工作时间与凝固时间、pH值变化与温度变化的研究资料；提供固相与液相混合后，糊状物抗溃散性能、流变性能与可注射性能的研究资料，如推挤力、黏度与流动性、分散性等。提供固化后产物化学成分、浸提液pH值变化、钙磷比、晶相研究（相成分、含量、结晶度）等研究资料；固化后产物结构形貌特征研究，包括产品宏观、微观形貌特征、孔隙结构尺寸（如孔径大小、孔径分布、孔隙率、内部连通性等）的研究资料。
对于列入产品技术要求的化学/材料性能指标，需提供接受标准与试验方法的确定依据。
对于配套使用的工具，请按照实际情况，提供相应的材料化学性能研究资料，包括材料化学性能表征资料以及与填充材料的适配性研究。
5.3物理与机械性能研究
对于块状、柱状、楔形等具有一定形状的产品，结合预期适用部位与临床使用需求，提供相应力学性能研究资料，如抗压/抗弯强度、各向异性、杨氏模量、硬度等。
对于预装载于注射器中的骨填充材料，注册人需提交模拟使用性能研究资料，包括注射器推注性能、吸收液体（生理盐水与/或血液）性能、推挤密度与结构完整性、缺损部位填充性能等。
对于骨水泥类填充材料，提供产品抗溃散性能研究资料，验证术中体液环境下材料成团性，避免材料流失结果植入区域塌陷；固化后力学性能（如抗压强度、各向异性等）的研究资料。建议弄清楚测试所用固化体的固化时间与状态，充分考虑固化体的代表性。
对于配套使用的工具，请按照相关工具的使用要求与结构特征等，提供相应的物理机械性能研究资料。
对于列入产品技术要求的物理/机械性能指标，需提供接受标准与试验方法的确定依据。
5.4体外降解性能研究
提供降解性能的研究资料，可参照GB/T 16886.14开展体外实时或加速降解试验，或按照产品特性选择体外降解评价方法，弄清楚其确定依据。建议模拟产品临床预期植入环境，评价产品的降解率、降解各时间点性能变化（如外观形貌、机械性能等）以及降解产物（如溶液中Si、P与Ca元素含量研究、pH值变化），绘制降解曲线，研究产品降解率及降解产物对微环境的影响。提供降解周期及各通过了解时间点的设定依据，需结合产品临床预期使用情形，结合同类已上市产品降解性能论述该产品降解周期的可接受性，建议降解终点需达到稳定状态或产品几乎完全降解。如按照基于加速降解试验，提供试验条件确定依据以及对实时降解的参考性。
5.5生物学特性研究
钙磷/硅类骨填充材料预期设计可降解，并将降解产物释放于患者。产品的生物相容性评价，需结合产品与降解产物研究，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价与审查指南的通知》中的审查要点开展风险评价，生物学评定终点一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性与致癌性，需结合骨填充材料的预期临床使用需求、物理与/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性，必要时按照GB/T 16886系列标准开展生物学试验。
为通过了解这类产品发挥预期用途时间内骨长入及安全性（如释放产物对骨生成的影响），通常需开展骨植入试验，通过了解时间至少为26周，多时间点通过了解，具体可参照GB/T 16886.6开展。按照基于浸提液法开展生物学试验时，对于刺激或皮内反应试验、致敏试验、全身毒性试验、Ames试验等，应同时考虑极性浸提与非极性浸提可归结成两种情形。对于骨水泥类填充材料，应按照临床实际操作方法制作成使用状态后开展生物学试验。
5.6动物试验研究
参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要开展动物试验。
5.6.1试验设计原则
除非有充分的证据证明申报产品的根本性能指标（如理化性能、结晶度、多孔结构特征、降解性能等）、材料安全性、适用范围与境内已上市产品具有一致性，否则，为通过了解该类产品的体内降解性能、机械性能变化与骨长入效果等，推荐使用适当的动物模型对产品性能开展临床前评价。参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》、YY/T 0511、YY/T 1575中相关要求开展试验设计。宜考虑如下几个方面：
动物模型的选择：选择的动物模型应能代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定与/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法（如需与血液混合使用等）、可填充的最大缺损面积/体积。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对试验结果的影响。动物模型应选择骨骼成熟的动物。
试验分组：试验设计应开展可靠分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。建议至少包括试验组、同类产品对照组、假手术组。
对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品作为对照组，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与试验组一致。假手术组动物模型的骨缺损部位不开展处理。
通过了解期的选择：通过了解期长短取决于动物种属、缺损大小以及植入物的组成与设计。通过了解期宜长于产品的降解时间，或者直至相应的组织反应达到稳定状态，通常需设置多个通过了解时间点。可按照体外降解试验评估的降解时间确定通过了解期，其通过了解期至少设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中（建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点）、组织反应达到稳定状态或植入部位产品几乎完全降解。
通过了解指标的选择：按照试验目的与产品设计特征，在各通过了解时间点选择可靠的影像学（如X射线、micro-CT、核磁等）、血液、尿液（如适用）、大体解剖、组织学（如HE染色、Masson染色等）、组织形态学指标以及新生骨生物力学（如适用）性能指标等对产品植入后降解性能、骨缺损部位的骨形成情况开展评价。
5.6.2研究方案与总结报告
动物试验研究应包括研究方案与研究总结报告，具体内容参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》。宜关注如下几个方面：
试验目的：申请人按照产品的设计特征与预期适用范围，确定试验目的。对于可降解产品，证明降解过程中安全性风险可接受，建议关注降解速率达到峰值时的植入部位生物学反应，同时证明降解与新骨形成的速率基本匹配。对于部分降解产品，证明骨缺损部位填充的产品可与周围骨形成骨整合。
植入样品：提供试验样品与对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。
实验动物：提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境与条件、动物饮食、动物健康状况（包括意外死亡）等信息。综合考虑通过了解时间点、各时间点通过了解指标、各通过了解指标所需样本量，计算所需的实验动物数量。
动物模型：提供建模方法与过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、缺损尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。
通过了解时间点：以列表的形式描述各通过了解时间点的通过了解指标。
通过了解指标：弄清楚定性/定量的通过了解指标，并描述指标设置与试验目的之间的对应性。
取样与样品制备：描述取样方法，记录每一通过了解时间点的取样动物数量、取出植入物数量。详细描述按照基于的组织学切片制备技术与定性/定量的研究方法。
试验结果：包括肉眼与显微镜通过了解。肉眼通过了解主要是植入物及其周围组织的大体外观。通过显微镜通过了解分别报告试验样品与对照样品的植入物降解率、局部生物学反应、新骨生成率及新骨成熟度。
结果评价：报告应包括对试验样品与对照样品植入后新骨形成、降解性能、局部组织反应的综合评价及比较。如可通过大体解剖、组织病理学等方式评价降解产物对植入部位周围组织的炎症反应；通过动物手术部位步态评分评价初期骨愈合情况；对试验过程中异常情形须开展记录与研究，要是出现动物死亡，应详细研究死亡的原因及与植入样品与申报产品的关联性研究。
5.7清洁、灭菌研究
5.7.1 清洁要求
弄清楚产品清洁要求，如细菌内毒素质控等，提供相应的研究验证资料。
5.7.2 灭菌工艺研究
该类产品一般为灭菌包装交付，无菌保证水平（SAL）需达到10-6。需描述用于保证产品无菌的质量保证体系，弄清楚灭菌工艺（方法与参数）与无菌保证水平（SAL），提供灭菌工艺验证报告。需提供灭菌方法对相关产品的适用性研究论证。
常见的灭菌方法包括环氧乙烷灭菌与辐照灭菌。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认与过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于经辐照灭菌的产品，需弄清楚射线种类、辐照剂量及相关的验证报告。需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告以及接受指标的确定依据，具体可参照GB 18280系列标准。
对于按照基于其他方法，如干热灭菌，过滤除菌等，申请人需详细论述选择相关方法的理由与依据，并提供相应的研究验证资料。如按照基于干热灭菌，可参考YY/T 1276；关于材料的灭菌适用性研究，可参考YY/T 1263。
5.7.3 EO残留研究
若灭菌使用的方法涉及出现残留，需弄清楚残留物信息及采取的处理具体方法与条件，并提供研究资料。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认与过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于环氧乙烷灭菌残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7中的相关要求。
5.8稳定性研究
注册申请人需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品稳定性研究资料。
5.8.1货架有效期
货架有效期的验证试验通常包括加速稳定性试验、实时稳定性试验，需按照医疗器械产品特性选择验证方式。无论是加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果相对于纷歧致时，应以实时稳定性试验结果为准。如按照基于加速老化，需要论证老化温度对产品性能的影响。
器械本身性能稳定性需关注老化前后产品根本物理性能（如抗压强度、可注射性能、平均推挤力等）与材料化学性能（如粒径分布、晶相研究、凝固时间等）等。
5.8.2运输稳定性
需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度与湿度的波动）不会对医疗器械与包装的特性与性能，包括完整性、清洁度与无菌性，造成不利影响。包装性能研究参考GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可按照基于包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测与气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。
（四）临床评价资料
钙磷/硅类骨填充材料产品未列入《免于临床评价医疗器械目录》，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求提交临床评价资料。
1.同品种临床评价
在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》开展境内已上市同品种产品的比较、研究、评价，并按照《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》要求的项目与格式出具评价报告。
临床评价需对产品的适用范围（如适用人群、使用部位、适应证）、禁忌证、使用方法（如打压植骨、注射植骨、需与血液配合使用、与内固定与/或外固定器械配合使用等）、使用注意事项（如可填充的最大缺损面积/体积等）、警告等临床使用信息开展确认。钙磷/硅类骨填充材料适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充时，主要包括可归结成两种情形，即适用于脊柱椎间及椎体植骨、四肢骨缺损填充可归结成两种情形，上述可归结成两种情形需分别开展相应评价。
2.临床试验
申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》弄清楚需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。
（五）产品说明书与标签样稿
产品说明书与标签需符合《医疗器械说明书与标签管理规定》要求，还需符合YY/T 0466.1等相关国家标准、行业标准的要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容必须使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需相互一致，并符合相关标准与规范要求。
说明书中涉及注册证载明内容的，应与注册证及其附件保持一致。同时，需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。
若通过临床试验路径开展临床评价，上述信息应综合考虑临床试验的入选标准、排除标准、试验结果与不良反应等因素后制定。产品说明书中产品组成、结构、性能、使用期限等信息应与研究资料一致。
说明书中需提供申报产品在各种使用情形下与内固定与/或外固定装置联合使用的指导。当产品在临床使用时需相对于他产品配合，应在说明书中予以弄清楚，研究资料中需有可配合使用的支持性资料。说明书中需提示，不应过度填充或注射材料，以避免在填充部位产生张力。对于块状填充材料，说明书中需说明手术时是否可以开展切割，以及切割时保护产品多孔结构的方法。对于待混合类骨水泥类填充材料，说明书中需弄清楚产品的工作时间与凝固时间。
（六）质量管理体系文件
按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告》提交相关文件。
三、参考文献
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