关节腔内医用几丁糖医疗器械产品注册技术审评报告

一、产品概述

（一）产品结构及组成

该产品为预灌封于注射器中的几丁糖衍生物溶液。几丁糖衍生物溶液包括羧甲基几丁糖衍生物、山梨醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、注射用水，其中羧甲基几丁糖衍生物由双孢蘑菇子实体提取几丁质后经去乙酰化、羧甲基化、再乙酰化制成。注射器包括预灌封玻璃注射器针筒、胶塞、推杆与助推器，均不与人体直接接触。产品经湿热灭菌，无菌有效期18 个月。

（二）产品适用范围

该产品注射至膝骨关节腔内起到润滑作用，用于治疗Kellgren与 Lawrence分级Ⅱ至Ⅲ级的患者，且经止痛药物治疗与非药物保守治疗均效果不佳的骨关节炎患者。

（三）型号/规格

规格型号：3ml: 60mg

（四）工作原理

骨关节炎是一种退行性病变，结果关节摩擦力增加，进而引起疼痛与其他症状。内源性润滑聚合物被降解也是造成滑液粘度减少与骨关节炎症状的原因。该产品是一种用于关节腔内

注射的滑液粘弹性补充物质，通过为受病理变化影响的滑膜关节提供润滑能力，减轻关节疼痛并改善骨关节炎症状。

二、临床前研究概述

（一）产品性能研究

1.产品技术要求研究

技术要求研究项目如下表所示：

表1 产品技术要求摘要

2.产品性能评价

物理机械性能方面，申请人提交了技术要求中各项性能指标的研究性资料；提交了产品粘弹性能（包括粘性模量与弹性模量）研究资料；提交了结合不同规格针头使用申报产品时的推挤力研究资料，研究了推挤力与产品动力粘度、粘弹性之间的关系；提交了产品使用剂量/频率的研究资料，包括单次个体最大用量与两次注射最短间隔时间的研究资料。

化学材料性能方面，申请人提交了从原材料、中间品到终产品的整个过程的风险研究、几丁糖/羧甲基几丁糖/终产品的表征测试、残留物测试与质量控制措施。

降解性能方面，申请人提交了 3种体外加速降解条件包括

水解（70℃,13天）、氧化降解（3% H2O2 ，10h）、酶降解（透明质酸酶/溶菌酶，32h）的降解研究资料，在不同时间点开展目视检查、pH、渗透压、几丁糖含量、乙酰化度DA/羧甲基化度DS、溶解度、固有黏度、ATR-FTIR化学结构表征，体外降解结果显示因为糖苷键的断裂而使产品的分子量减少，降解成更小的 CM-几丁糖分子，其余特性未出现显著变化。申请人结合膝关节生理环境及相关文献论述了体外降解条件（降解方式、降解介质及浓度）与体内代谢环境的相关性。

（二）生物相容性

申请人按照GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1 部分：风险管理过程中的评价与试验》的要求，提供了产品生物学评价资料，结合降解研究开展了终产品生物学评价，提交了老化后样品的生物学试验报告，报告包括细胞毒性、致敏性、刺激性、血液相容性、急性毒性（皮下注射、皮肤气囊中）、慢性毒性（重复给药的26 周皮下注射）、植入试验（关节内注射）、遗传毒性、材料介导的致热性，生物学试验结果合格；结合参与产品代谢的主要器官（生殖系统、肝、脾、肾）的组织学评价（包括引流淋逢迎的生成等）、重复注射剂量的NOAEL（未见不良反应的剂量水平）、hPBMC刺激活化实验及最长 12个月随访的临床研究，对致癌性、生殖发育毒性、器官特异性毒

性、毒代动力学、免疫毒性、货架有效期末产品的可沥滤物与降解产物的毒性风险开展了评估。生物学风险可接受。

（三）灭菌

申请人提供了灭菌确认报告，包括灌装、灭菌与包装验证。同时针对注射器组件潜在浸出物质开展了残留毒性验证。

（四）产品有效期与包装

灭菌包装的产品货架有效期为18 个月。申请人提供了货架有效期验证报告，包括产品稳定性、包装完整性与运输模拟验证资料。

（五）动物研究

申请人提供了家兔、绵羊与自发性关节炎豚鼠模型中的动物研究，评估对注射部位的潜在安全性风险。结合体外流变特性与体外润滑能力测试，提供了绵羊后肢软骨缺损离体模型的润滑与关节运动研究。提供了产品药代动力与成分在体内代谢的评价资料。

三、临床评价概述

申请人选择临床试验路径开展临床评价，临床试验的目的为评价申报产品安全有效性。

临床试验的设计为随机、单盲、阳性对照、多中心，选择的对照器械为医用几丁糖（关节腔内注射用），临床试验在 15

家临床机构开展，计划入组 192例，实际入组 192例受试者，其中，试验组95 例，对照组97 例。

临床试验的主要有效性评价指标为首次注射后第12周西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分相对于基线的变化。次要评价指标包括：①首次注射后第 6周、末次注射后第24周WOMAC疼痛评分相对于基线的变化；②首次注射后第6 周、第12 周、末次注射后第24 周WOMAC总分、WOMAC关节功能及WOMAC僵硬评分相对于基线的变化；③首次注射后第6周、第 12周、末次注射后第24周膝关节（治疗侧及非治疗侧）按照NRS评价的患者疼痛评分相对于基线的变化；④首次注射后第6周、第 12周、末次注射后第24周按照数字分级评分法（NRS）评价的患者疾病整体评分相对于基线的变化；⑤首次注射后6 周、12 周、末次注射后第24 周达到OMERACT-OARSI应答标准的受试者比例；⑥首次注射后第6周、第12 周、末次注射后第24 周达到WOMAC疼痛评分应答（WOMAC疼痛评分较基线改善>40%）的受试者比例；⑦首次注射后，操作医师开展产品可用性评分；⑧首次注射后第6 周、第12 周、末次注射后第24 周SF-36 评分相对于基线的变化；⑨首次注射后第6周、第 12周、末次注射后第24周患者满意度评分；⑩补救用药情况。

临床试验结果：

主要评价指标：试验组与对照组首次注射后第12 周WOMAC疼痛评分相对基线的变化值均值（标准差）分别为-6.8（3.14）分与-6.4（2.69）分。试验组与对照组首次注射后第12周WOMAC疼痛评分相较基线变化的最小二乘均数分别为-6.66分与-6.43 分，差值（试验组-对照组）为-0.23（95% CI：-1.06，0.60），置信区间的上限小于预先设定的非劣效界值，非劣效结论成立。

次要评价指标：除补救用药情况外，其他次要评价指标试验组与对照组结果无显著差异。

安全性指标：两组不良事件出现情况：试验组74 例（77.9%）、对照组58 例（60.4%）；器械相关不良事件出现情况：试验组68 例（71.6%） 、 对照组44例（45.8%）。按PT 分类，试验组与对照组中出现率≥10%（任一治疗组）的器械相关不良事件包括关节痛（62.1% vs 35.4%）、关节肿胀（31.6%vs18.8%）、关节僵硬（24.2% vs12.5%）,试验组出现率高于对照组,注射后治疗侧膝关节的局部反应，为自限性，持续时间短，通过休息、冷敷、镇痛药物治疗后可恢复。整个研究过程中，试验组未出现严重不良事件、未出现结果退出试验的不良事件。申请人提交了申报产品在境外的一项临床试验资料、境外

上市后的一项随访研究。境外临床试验资料包括了申报产品 6个月的WOMAC疼痛评分数据，数据显示疼痛缓解效果在6 个月时仍较稳定。

四、产品受益风险判定

申请人参照《YY/T0316-2016医疗器械风险管理对医疗器械的应用》， 对该产品开展风险研究。对目前已知及可预测风险采取了风险控制措施，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品上市带来的受益相较而言更多风险，为保证用械安全，需在说明书中提示以下信息：

（一）注意事项

1.产品仅供一次性使用。

2.密切相关节积液或其它局部炎症。建议按照基于良好医疗方法治疗炎症(例如：抽吸、休息、冷敷与/或关节腔内注射皮质类固醇激素)。

3.不适用于孕妇或哺乳期妇女，仅适用于成年人。产品在孕妇、哺乳期妇女与儿童中的安全性与性能尚不弄清楚。

4.在除膝骨关节炎以外的其他疾病中使用本品的安全性与性能尚不弄清楚。

5.可按照医生的建议与患者的症状重复开展治疗。重复治疗的间隔时间可能取决于症状的严重程度。在临床研究中，间隔3

个月后重复向膝关节注射本品的安全性特征未出现改变。24周内多次注射的安全有效性未经国内临床试验确认。

6.将本品储存在原包装中，在 2-25℃贮存，不能冷冻。要是冷藏，则本品在使用前必须在室温下放置约15 分钟。不要在包装上标注清楚的有效期之后使用。

7.无菌内容物。注射器中的内容物是无菌的，并且仅能用于一名患者。要是包装破损，请勿使用。打开包装后，必须立即使用内容物。将未使用的本品丢弃在适当的容器中。请勿重复使用，否则可能会结果产品污染与感染。请勿重新灭菌，否则可能会损坏本品。

8.注射有感染的风险。需严格遵守无菌条件，以避免关节感染。注射内容物之前，需要使用适当的消毒剂开展备皮。不要使用季铵盐类消毒剂备皮，因为本品可能会在其存在下沉淀。

9.注射压力高可能表明针头在关节中的位置不正确。

10.处理注射器针头时有刺穿/刺伤的风险。

11.迄今为止，没密切相关于同时注射本品相对于他关节腔内治疗的潜在相互作用的数据。

12.注射本品可结果治疗关节的暂时性关节疼痛、关节肿胀 与关节僵硬，国内临床试验表明该产品出现率高于对照组，这些大多为轻度至中度的局部反应，是目标人群关节腔内注射常

见的注射后并发症。休息、冷敷、口服止痛药与/或非甾体抗炎药（NSAIDs）可有效缓解这些局部反应，并且可能不会影响治疗的临床效果。

13.尽管临床研究中尚未通过了解到，但关节腔内注射本品后可 能会出现感染。

14.尽管在临床前与临床研究中未通过了解到，但可能会出现对 本品的超敏反应。

（二）禁忌症

仅供关节腔内使用。患有以下疾病的患者请勿注射：

1.对任何产品成分有已知的过敏或超敏反应。

2.注射部位或周围感染或皮肤病。

3.膝关节严重炎症、滑膜炎或炎性关节炎。

4.自身免疫性疾病与结晶沉积病病史。

5.淋巴或静脉阻塞或严重血液疾病。