一、概述
（一）背景与目的
临床研发是药物创新的根本环节，临床整体研发计划与临床试验设计的科学性对药物有效性与安全性充分评价根本。因为进一步提升药物临床研发的效率与临床试验的科学设计，本指导原则对药物临床试验申请时临床评价的根本技术考虑指出具体建议，以期供申请人、研究者与监管机构参考。
（二）适用范围
本指导原则适用于化学药品与治疗用生物制品临床试验申请的评价。
应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）与其他国内外已发布的相关指导原则。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点与认识，其中的相关要求为推荐性技术要求。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断改进与更新。
二、总体考虑
药物临床研发应基于疾病发病机制与病理生理学特点、研究药物药效学与毒性等特点，综合考虑确定目标适应症，并关注适应症临床需求。在此基础上，基于前期研究数据，针对拟定适应症可靠制定临床试验计划与临床试验方案。所提供的临床试验方案中根本要素的设计应有前期非临床与/或临床研究数据支持，针对研究药物非临床毒性、前期临床安全性证据（如有）、同机制/靶点药物（如有）已知安全性等，制定相应的安全性风险控制措施。
三、临床评价的主要内容
临床评价主要基于目标适应症的临床需求、前期研究证据，对临床整体研发计划及具体临床试验方案开展评估，并权衡现阶段的获益与风险以弄清楚是否能够开展临床试验。
（一）临床需求评估
主要关注研究药物的临床治疗学需求，包括目标适应症特点、临床治疗学现状及需求、以及研究药物理论上的潜在临床优势及拟解决的临床需求。
目标适应症特点包括：流行病学、病理生理学、发病机制、临床表现、疾病发展及预后等特点，以及是否有国家/地区间以及种族间存在差异的报道。
临床治疗学现状及需求包括：目标适应症现有治疗手段及其优缺点，是否存在全球或地区的标准治疗方案，是否存在区域间临床医疗实践的差异，以及当前存在的临床治疗学需求。
（二）前期研究数据评价
聚焦于后续评价需要，关注前期研究与安全有效性相关的根本信息，包括：
（1）前期非临床研究：可能影响临床决策的研究药物非临床药效、药代与毒理研究根本信息；
（2）前期临床研究：研究药物临床药代动力学（PK）、药效学（PD）、PK/PD、有效性与安全性的根本发现。研究需要重点关注的安全性问题以及缺失数据相关安全性风险，研究种族敏感性（如适用）；
（3）同类药物临床研发与上市情况：一致活性成份或一致靶点药物临床研发与上市情况，及安全有效性方面的重要问题。
（三）临床整体研发计划评价
在药物临床试验前及临床研发过程中，受试者的安全性是评价的首要考虑，需考虑新药整体研发计划的科学性与可行性，以及拟定的临床试验在整体研究计划中的作用。
评价程度与内容依据研究新药的新颖性、开发阶段、有无同类药物以及对同类药物安全性的了解程度、潜在的安全性风险等而有所不同，具体评价内容包括：
（1）整体研发计划是否围绕研究新药目标适应症人群的安全有效性评价为目标开展；
（2）研发计划是否有前期数据的支持；
（3）人体PK 与PD 试验等计划是否充分。如：临床药理研究是否依据前期非临床与临床研究的发现开展恰当设计，并且其研究结果可用于支持后续临床试验的开展；相关数据能否用以确认研究药物的剂量-暴露-反应关系；是否对特殊人群的安全性评估开展了考虑（如，新生儿、儿童、孕妇、肾功能受损与肝功能受损患者）；整体研发计划是否结合疾病特点与治疗学需要，开展了必要的药物-药物相互作用研究设计等。
(四)临床试验方案评价
1.I 期临床试验方案
1.1受试者的选择
基于药物毒性、作用机制特点、伦理学要求等，评估受试者选择的可靠性。如安全性风险可控、且符合伦理学要求，通常选择健康志愿者开展首次人体研究，否则，需考虑选择目标患者人群开展研究（如，一类精神药物，麻醉药，细胞毒性药物等）。
1.2给药方案
按照非临床药效、毒理、药代、作用机制等发现，评估临床试验方案中拟定的起始剂量、剂量递增方案、最大耐受剂量与持续时间、给药间隔的选择是否适当，是否满足认可的安全性范围；前期非临床研究数据是否足够支持拟定给药方案；非临床缺失数据有哪些可能影响安全性研究；在每次递增剂量前，是否支持获得足够的安全性等信息（如，通过了解持续时间、实验室检查数据、临床通过了解数据等），考虑累积数据的计划是否适当。
起始剂量
非临床评价应提供信息，指导选择新药人体首次试验的安全且适当的起始剂量。起始剂量的选择需重点考虑，如何在动物种属间外推数据，如何用动物数据预测人体反应。通常而言，人体初始剂量是最敏感动物种属未通过了解到不良效应（NOAEL）的剂量水平的1/10-1/100。在某些情况下，此起始剂量可能较高，这取决于药物分类的属性与动物应用后产生的不良效应的性质。
当存在以下情形时，建议考虑使用较低的起始剂量：（1）毒性剂量-反应曲线较为陡峭；（2）非临床显示有严重的毒性；
（3）发现的毒性在受试者中开展监测存在困难；（4）效应存在不可逆性；（5）引发毒性所需剂量或暴露量在种属间存在巨大可变性；（6）全新的治疗药物；（7）免疫调节药物（如：刺激细胞因子释放的药物）；（8）按照基于的动物模型与人体疾病相关性有限；（9）按照基于了新辅料或新佐剂；（10）对药物的PK与PD 特征所知甚少。
在开展Ⅰ期初步临床试验选择剂量范围之前，应考虑到所有相关的非临床数据与国外人体数据。
剂量递增、最大耐受剂量与持续时间
基于受试者安全的考虑，研究新药的首次人体研究通常应开展单次给药的剂量递增研究，在初步了解药物的PK与安全性基础上，方可开展多次给药的耐受、药代与安全性研究。
剂量递增设计通常按照基于剂量增量成线性或对数增加的方法，也可在保障受试者安全的前提下，依据疾病与药物作用特点，对剂量递增的速率开展调整。对于治疗窗窄、动物模型相关性差、存在毒性担忧的情形，剂量递增的幅度应适当减小。
最大耐受剂量的选择更为复杂。对于预设最大耐受剂量的情形，通常需按照动物数据或密切相关药物特点，预计此剂量足以产生所需较高血药浓度与效应，且能被受试者很好耐受。但此种设计存在局限性。为能提供更高暴露下的结果信息，并用于发现毒性且能被很好耐受的最大耐受剂量，应谨慎设计，并确保可充分监测到试验期间的安全性数据（不良事件、实验室检查、心电图、QT/QTc间期、等）、PD、PK、免疫原性等，确保监测内容与采集数据时间点设计可靠。
需评估方案中是否依据非临床发现，制定了弄清楚的剂量递增原则与剂量递增的停药标准，以助于预防或及时处理非预期的严重毒性。通常，在获得低剂量组的安全性基础上，方可进入下一较高剂量组的研究。对于全新作用机制药物的首次人体试验，基于风险评估情况，必要时可考虑在每个剂量组内逐例开展研究，以减少暴露于药物安全性风险的患者数量。
需评估每个剂量组接受治疗的受试者人数是否适当，在每个剂量组内前一例受试者给药至下一例受试者给药之间、以及较低剂量组给药与递增至下一较高剂量组给药之间的通过了解时间设计是否充分。
1.3 停止入组或停药标准
按照通过了解到的毒性（预期或非预期毒性），将试验期间实施的按计划改变的给药方案称作安全性停药标准。
方案中应弄清楚：（1）可接受的毒性列表（即：要是在特定指标中通过了解到毒性，应列出造成改变受试者入组与给药的毒性标准）；（2）处理其他毒性出现的程序（即：未在可接受的毒性列表中列出的毒性）。多数程序指定下述任一情况：（1）在进一步研究毒性数据之前，受试者停止给药或试验停止入组；（2）评价特定剂量组中或每个剂量组中未暴露较高剂量的其他受试者，从而使试验更为敏感地反应不良事件数据；
（3）较为缓慢地递增两个剂量组间剂量；（4）排除认为某一不良事件出现风险更高的受试者。鼓励设计执行Ⅰ期试验的停药标准。
1.4安全性监测
应评估安全性监测方案是否适当全面；是否包括了不良事件、实验室检查（血常规、血糖、血脂、肝功、肾功、电解质等）、心电图、胸片、QT/QTc间期等安全性监测内容，是否制定了可靠的安全性随访时间与评估方法。方案是否结合非临床结论显不的药物已知毒性、药理学活性相关的风险以及其它潜在风险，制定了针对性的监测内容、监测计划及
应对措施。
针对多中心试验，是否制定了安全性数据与临床研究者、申请人充分共享的计划。
1.5 PK 及PD数据采集
应评估方案中拟定的采集PK 数据与/或PD数据的设计是否适当。应评估药物的PK特征、血药浓度与效应间的关系（如：PK/PD关系、总体PK 信息、以及进一步PK 与PD研究计划）。
了解母体药物与活性代谢产物的PK、PD 特征，对后期临床试验设计、剂量与给药时间间隔的选择根本，对预计哪些受试者可能出现药物蓄积、哪些合并用药可能结果相互作用均很重要。因此，早期获得这些数据起初起初支持后续研究设计的根本决策。
1.6免疫原性
对于生物制品，是否设计了免疫原性数据的采集。
1.7受试者风险控制措施
基于研究药物非临床毒性、同机制/靶点药物（如有）已知安全性等，评价临床试验风险管理计划的可行性 。
2.II/III 期临床试验方案
在启动Ⅲ期临床试验前，应评价研究药物所有已开展的临床试验数据与计划开展的临床试验方案，从而确保临床试验受试者风险可控，且开发计划将解决相关审评技术要求与
审评问题。
2.1支持Ⅲ期临床试验的前期证据
Ⅲ期临床试验方案设计应有早期临床试验数据的支持，关注前期研究项目与结果对拟开展临床试验的支持程度与局限性。早期临床试验中是否已包括可靠设计并规范完成的临床耐受性、药代动力学与／或药效动力学（经典PK、必要的群体PK、必要的药物-药物相互作用）、剂量-效应关系研究等。早期临床试验应探讨了足够宽的剂量范围下的安全性与有效性。
已完成的非临床与早期临床试验中尚存在哪些缺失数 据，这些缺失数据是否需在开展Ⅲ期临床试验前提供，以支持Ⅲ期临床试验的开展。
早期临床试验发现的研究新药一般安全性及特定亚组人群的安全性数据是否支持Ⅲ期临床试验拟定患者人群的安全性。
2.2 试验设计
随机化与盲法是减少试验偏差、确保试验结论可靠的可归结成两种主要方法。对照组设计则可将试验药物的效应相对于他因素（如：受试者特征、疾病自然转归、与研究者的预期等）的影响予以区分。因此，对于III 期临床试验，需评价其试验方案是否考虑了随机、盲法、对照（慰藉剂或阳性药物）的设计。如未开展相关设计，则需评估拟定设计是否可靠有据，
以及该设计对试验结果评价的可能影响等。
方案是否描述了试验要是与类型，是否依据对照组的选择，考虑了相应的优效性或非劣效性设计。对于非劣效设计，应制定可靠的非劣效界值。方案是否依据试验前发现的重要协变量（预测风险或预后的变量）等因素对受试者开展了必要的分层随机化。
方案拟定的试验周期是否适当，是否有前期临床试验安全有效性数据的支持。研究周期中是否包括了筛选期、治疗期、通过了解期、撤药期（必要时）。因为合格入组受试者，是否需要一段筛选期，方案是否充分描述此筛选期设计，设计是否可靠；人口统计学基线信息与重要基线信息的采集是否适当。
2.3 研究人群
方案是否弄清楚定义了研究人群；受试者的入选与排除标准能否反映研究新药的目标适应症人群特点；应鉴别目标适应症人群与有效性与安全性的研究人群之间存在的差异（如疾病阶段或严重程度、风险因素、人口统计学），并审查这些差异对结果评价的普适性、特定人群结果的适用性以及说明书内容的影响。
计划开展的临床试验（连同正开展试验与已完成试验）能否提供药物在广泛人群中（包括受关注的亚组人群）得到的充分数据；尤其是包括按下述分类定义的亚组人群：性别、
种族、年龄、体重/体表面积、代谢的遗传学差异、风险因素、疾病严重性、患者身患一种病症还是身患多种伴随病症、免疫缺陷（若适用）、怀孕（要是预计在怀孕期间使用）、合用药物、肾功能不全/肝功能不全/排泄器官受损等。
是否排除了不必要排除的人口统计学因素（如：年龄在75岁以上）或伴随病症的人群，从而减少了被研究人群的范围。
申请人是否提供了初步儿科研究计划（PSP），是否依据适应症发病人群特点考虑了必要的儿科研究计划，特殊情况下，还包括豁免或延期等请求。
2.4对照的选择
方案是否设计了对照组，对照组的选择是否适当。
对照组可以是同期对照，也可以是历史对照。同期对照是将人群分为两个组或两个以上组，通常按随机法分组，同期对照组主要包括四类情形：慰藉剂组、不接受治疗组、试验药物不同剂量组、及不同活性药物组。历史对照将接受试验药物治疗的治疗组相对于他时间接受其他方式治疗的一组受试者相比较。
通常，对于III期临床试验，建议按照基于慰藉剂对照与/或阳性药对照，有时，按照前期临床试验数据的基础，也可考虑同时设计试验药物不同剂量组的对照，以确证不同剂量水平下的有效性与安全性。因受到基线疾病评估、严重性、人
口学特征、试验前及试验中接受的治疗/辅助治疗、治疗反应的评估、慰藉剂不同效应、缺乏根本协变量及在临床试验中测量转归数据的方式与时间不同等多种因素的影响，多数情况下不建议使用历史对照。仅在有限情况下，该对照可能可行，但通常需满足以下条件：该疾病自然病史已公认且可被高度预期，治疗效应足够显著以至于对其它因素引入的偏差不足以引起错误判断。对此情形需慎重评估。
要是已有慰藉剂对照试验，则考虑是否还需有评估试验敏感性的阳性药物对照。
2.5给药方案
给药方案设计是否适当，给药剂量、给药间隔与给药周期等设计是否有II 期临床试验数据的支持；方案是否提供了内容详实的给药说明；是否充分说明了拟使用的合并治疗（包括背景护理与标准护理）；对于可能存在的疗效不佳结果疾病转归不良的情形，是否制定了必要的补救治疗方案， 等。
2.6有效性终点
方案中是否预先确定了所有有效性研究终点，包括主要终点与次要终点。对拟定的研究终点是否有弄清楚的定义，定义是否说明了终点评估的具体内容与标准、评估时间点与具体评估方法，应评估终点的定义是否适当且可被接受，用于评估终点的方法是否得到充分验证；要是主要终点选择一个
替代终点，应评估此替代终点是否得到充分验证。
要是终点按照基于实验室检测指标，方案应详细说明研究的类型与采样数量。要是终点按照基于临床终点，则该终点的评价仅可由具有资格并经过培训的人员开展。要是拟由申请人外部终点评价委员会开展终点评价，则试验方案中应陈述研究者需要采集哪些数据并确定参比标准。
2.7安全性评价
方案计划的总人群暴露量（受试者样本量、相关剂量水平下的暴露量、给药持续时间等）是否能充分评估安全性。按照已弄清楚的目的与研究终点、对药物的预期应答与目标适应症特点，临床通过了解的持续时间是否充分。对于长期使用的药物，需要考虑 ICHE1A 指南中相关需要扩大数据库的情况。
受试者药物不良事件（AE）、实验室检查等安全性监测内容是否充分，包括评估工具（如：CRF）、评估频率、随访时间点、随访实施计划等设计是否可靠。是否按非临床数据建议的或通常要求的充分评估了特定潜在安全性问题（如：QT延长、肝毒性、免疫原性）。
对试验中出现不良事件的受试者，是否考虑到必要的随访频率的增加、随访期是否足够长，以充分了解事件出现、发展、处理及转归情况。试验室检查数据是否包括了所有器官系统的常规评价。对于可能或已知受药物不良影响的器官系统、以及需特别关注的不良事件/反应，是否制定了更为详细的评价计划。
方案中是否制定了试验过程中安全性评估相关的计划与方法。
2.8 终止标准
方案中是否针对前期结论显不的安全性风险、以及试验过程中可能出现的非预期严重不良事件/实验室异常情况制定了停药标准、与/或终止标准；制定的标准是否可靠可行。
2.9药物-药物相互作用
研究设计能否充分评估重要的药物-药物相互作用。
2.10统计学考虑
在临床试验方案计划中，所需的样本量应具有足够大的检验效能，以确保得到主要疗效终点的可靠结果；同时保证有足够的药物暴露量与暴露时间评估药物的安全性。
试验中受试人群应有富集特征，包括减少异质性的富集（如：排除疾病或症状可自行缓解的患者）、预后性富集（如：选择达到临床终点概率更大的患者）、预测性富集（如：基于与药物作用机制相关的疾病特征，选择更可能对治疗产生应答的患者）。
申请人是否对先前治疗的目标人群开展评估，并拟用于患者筛选、随机分层或其他目的；受试者是否在试验中心随机入组；试验设盲计划是否适当。
主要终点的研究方法是否弄清楚可靠；方案中是否说明期中研究与其他多重性研究计划及理由，以及一类错误率的控制方法；如何处理缺失数据；要是开展协方差研究，是否描述了具体研究方法；是否弄清楚了受试者中途退出试验的处理计划；在疾病结局研究中是否预先设定了人口学与基线信息的应用。
安全性数据管理计划与统计研究计划是否适当。
2.11受试者风险控制措施
是否依据试验设计特点并基于受试者安全性保护的考虑，制定了必要的风险控制计划与策略，包括必要的独立数据监查委员会等的设立。
基于研究药物非临床毒性、前期临床安全性证据、同机制/靶点药物（如有）已知安全性等，评价临床试验风险管理计划的可行性 。
（五）临床试验规范及相关风险控制
知情同意书是否包括全部必要元素，知情同意书内容是否准确，是否有误导性。有无特殊的涉及受试者保护的内容需要进一步讨论。
研究者手册的内容是否完整、充分；是否有误导性；是否是结合不断更新的前期研究数据改进的最新版本。
数据质量控制方法是否在方案中开展了描述，质量控制方法是否适当（如；研究者资格、培训、监测与稽查）。
是否提供了利益冲突回避的说明。要是研究者与试验的成败有特别的利益关系，如：金融或学术关系，如何摆设第三方参与、跟踪与评估。
（六）临床试验过程中安全性评估
临床试验过程中，申请人应按要求提交非预期的严重不良反应报告（SUSAR），评价者需对该报告中信息开展评估，作出是否需要调整试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，或要求暂停或者终止临床试验的决策。
评价者需评估如下内容：
（1）SUSAR报告中的安全性信息描述是否充分。
（2）报告中是否说明了受试者所应用的试验药物(必要时可破盲)；受试者是否存在非预期严重不良事件相关的伴随治疗与伴随疾病；不良事件出现时的应急处理情况；不良事件的性质、严重程度与持续时间（若适用，包括停药反应与再给药反应）；不良事件与给药相关的出现时间；不良事件的转归。
（3）不良事件的性质是否满足严重或非预期的定义。
（4）是否已报告受试者对同一种治疗或相关治疗产生类似反应，包括：来自其他国家试验中发现的安全性信息；研究新药其他适应症的上市后研究或试验；来自该研究药物其他制剂、其他给药系统、其他给药途径的试验；相关药物或代谢产物；非临床研究的发现。
（5）对不良事件与研究新药之间是否存在因果关系开展了评估，该评估是来自研究者，还是来自申请人；评价者应结合报告提供的相关信息对因果关系评估的可靠性开展判定。
（6）是否有必要采取以下措施：修改研究方案、知情同意书、研究者手册。如：入选标准是否排除了有风险受试者，是否调整剂量或给药方案；是否存在待排除的伴随药物；是否监测新增毒性；新停药规则。要求暂停、终止临床试验。
（7）是否已通知研究者。
四、参考文献
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