本指导原则旨在指导注册申请人对植入式脑深部神经刺激系统开展临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门审评植入式脑深部神经刺激系统临床评价资料提供参考。
本指导原则是对植入式脑深部神经刺激系统临床评价的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容开展充实与细化。
本指导原则是供注册申请人与技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。要是有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以按照基于，然而需要提供详细的研究资料与验证资料。
本指导原则是在现行法规与标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规与标准的不断改进，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将开展适时的调整。
一、适用范围与基本信息
本指导原则适用于植入式脑深部神经刺激系统，通常由脑深部神经刺激器、刺激电极、开拓导线、程控仪、充电器等组成。对于有特殊设计（如颅骨植入、具有闭环调节功能、超出临床常规的刺激参数与刺激功能、片状电极等）、新临床应用宣称、新的使用方法的植入式脑深部神经刺激系统，不适用于本指导原则，注册申请人应结合产品自身设计特点及临床声称另行制定临床评价方案。
按现行《医疗器械分类目录》，植入式脑深部神经刺激器分类编码为12-02-01，植入式脑深部神经刺激电极与开拓导线分类编码为12-02-02，管理类别为III类。适应证通常包括帕金森病、震颤、癫痫、肌张力障碍等。植入式脑深部神经刺激器适用范围示例如下：
（一）帕金森病
该产品与适配的开拓导线及电极配合使用，对苍白球（GPi）或丘脑底核（STN）双侧开展刺激，用于对药物不能有效控制的晚期左旋多巴反应性帕金森病患者的联合治疗。
（二）震颤
该产品与适配的开拓导线及电极配合使用，对单侧丘脑开展刺激，以抑制被诊断特发性震颤或帕金森震颤、且单靠药物治疗不足以控制病情与震颤结果显著机能障碍的患者上肢的震颤。
（三）癫痫
该产品与适配的开拓导线及电极配合使用，适用于对双侧丘脑前核（ANT）开展刺激，用于辅助治疗，能够减少被诊断为部分发作性、伴随继发或无继发全身性发作的18岁或以上癫痫患者（抗癫痫药物治疗不佳）的发病频率。
（四）肌张力障碍
该产品与适配的开拓导线及电极配合使用，适用于对苍白球（GPi）或丘脑底核（STN）开展刺激，可用于辅助治疗7岁及以上患者的慢性、难治性（3种或以上药物治疗无效）肌张力障碍，包括全身性与节段性肌张力障碍、偏身肌张力障碍与颈部肌张力障碍（斜颈）。
二、临床评价路径选择
注册申请人应综合考虑产品的适用范围、技术特征、生物学特性、是否有前代产品上市等，选择合适的临床评价路径开展临床评价。
该类产品属于高风险医疗器械，原则上需通过临床试验路径开展临床评价。若在前代已上市产品基础上开展变更，应结合产品的适用范围、技术特征、生物学特性等，参考《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》等指导原则，综合判断临床评价路径。如新增方向电极、新增MRI兼容等，在非临床数据可以充分论证变更内容不对安全有效性产生不利影响的情况下，可考虑通过同品种路径开展临床评价。
三、临床试验要求
本指导原则给出此类产品的通用要求，并以用于帕金森病、震颤、癫痫与肌张力障碍的产品为例（详见附件），列举该类产品临床试验中具体要素的考虑建议，同类型产品可参考相关适用部分。
（一）临床试验目的
临床试验需设定弄清楚、具体的试验目的。申请人可综合研究试验器械特征、临床应用目的、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。植入式脑深部神经刺激系统的临床试验目的一般为评价申报产品是否具有预期的临床安全性与有效性。
（二）临床试验设计类型
临床试验类型一般为前瞻性、多中心、随机双盲、平行对照设计，对照组可按照基于假开机治疗。不同适应证需要分别开展临床试验。
（三）受试者选择
按照申报产品预期使用的目标人群，确定研究的总体。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选与排除标准。
入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如受试者年龄范围、适应证、病史要求、疾病的分型、疾病的程度与阶段、使用具体部位、适用的具体核团、单侧/双侧、药物治疗情况等因素。
排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响临床试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。
（四）评价指标与随访时间
1.主要评价指标
注册申请人需结合产品设计、技术特征、预期用途等确定临床试验的主要评价指标，并提供充分可靠的设计依据。弄清楚主要评价指标的随访时间。
2.次要评价指标
按照临床试验设计目的及适应证，选择可靠与公认的次要评价指标。
3.安全性评价指标
包括但不限于：感染、出血、血肿、电极线移位、脑血管意外、硬膜下血肿、死亡、癫痫发作、自杀或自杀未遂、运动/感觉症状、器械缺陷出现率、所有不良事件与严重不良事件等。
4.随访时间
临床试验方案中应弄清楚不同评价指标的临床随访时间，主要评价指标的随访时间点选择应具备充分可靠的支持依据。
（五）临床试验样本量
按照试验目的确定检验要是并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的要是检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误与具有临床意义的界值（疗效差）密切相关，同时还需考虑预计排除及临床失访的病例数。临床试验样本量的确定需符合临床试验的目的与统计学要求，并且完成所有访视的受试者不应少于临床试验方案中规定的最低样本量。
四、同品种临床评价要求
若已有前代产品在境内批准上市，在此基础上开展设计升级，应结合产品的适用范围、技术特征、生物学特性等开展综合判断，确认是否改变产品的预期用途、是否对产品安全有效性产生不利影响，进一步确认是否需要临床临床试验数据开展临床评价。增加闭环反馈功能、超常规刺激参数等，需要提交相应的临床试验数据开展临床评价。以下为可以通过同品种路径开展临床评价情形举例：
（一）方向电极
若已有前代传统刺激电极导线上市，在前代基础上增加方向电极设计，该设计不改变产品的临床应用，可以通过同品种路径开展临床评价，针对方向电极提供软件仿真模拟、动物试验等非临床资料作为支持性资料，具体要求如下：
1.受影响的组织体积（volume of tissue activated，VTA）仿真模拟比较测试
VTA是用于描述电刺激形成的电场可以影响的神经组织范围。通过仿真计算，应获得方向性电极VTA准确的形状、大小、位于解剖空间的位置，应能准确反映其与组织的位置关系，反映不同刺激输出情况下，对脑组织可能产生的影响。
应结合方向电极的设计特点、刺激模式（如单极模式、双极模式）、刺激参数，以及刺激触点与模式的可能组合等，提交VTA仿真模拟比较测试，验证方向电极与本公司的前代产品传统电极可形成的刺激电场范围是否具有一致性。测试报告需弄清楚验证目的，验证流程、仿真方案（软件选择、电极构建、组织构建、刺激方式、刺激参数调整、阈值设置、差异比较方法）、验证方法，影响因素、设定条件、验证结果等。测试的刺激模式组合应具有覆盖性，并从刺激模式组合中筛选出最具代表性的刺激模式开展动物试验验证。
2.动物试验
按照自身方向电极的计算机建模仿真模拟情况开展动物试验，试验动物数量以保证能够充分验证不同刺激强度、不同刺激模式、不同方向电极触点开放使用的安全有效性。
按照仿真模拟结果，选择极端与典型等刺激模式，开展动物试验，试验动物可以选择羊、猪等大型动物。例如：针对帕金森病适应证，应对左右侧脑的STN与GPi核团分别植入申报产品与前代产品，并开展至少2个月的持续刺激与7小时的急性刺激，通过试验动物的生理状态、组织病理学结果、电极阻抗、刺激功能性测试，评估申报产品在与脉冲出现器与开拓导线配合使用时的功能性与安全性，验证申报产品的操作性、稳定性、安全性与功能性均能满足临床应用的需求。
（二）磁共振兼容性
若已有前代产品上市，在前代产品的基础上增加磁共振兼容性相应宣称，可通过同品种路径开展临床评价，按照磁共振兼容相应标准要求开展测试。
五、参考文献
[1]《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].
[2]《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].
[3]《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第6号）[Z].
[4]《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].
[5]中华医学会神经外科学分会. 中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识（第二版）[J]. 中华神经外科杂志，2020, 36 (4): 325-337.
[6]中华医学会神经外科学分会. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J]. 中华神经外科杂志，2020, 53 (12): 973-986.
[7]中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南癫痫病分册（2015修订版）[M]. 人民卫生出版社，2015.
[8]中华医学会神经外科学分会. 中国原发性震颤的诊断与治疗指南（2020）[J]. 中华神经外科杂志，2020, 53 (12): 987-995.
[9]中华医学会神经外科学分会. 肌张力障碍治疗中国专家共识[J]. 中华神经外科杂志，2020, 53(11): 868-874.
[10]中华医学会神经外科学分会. 肌张力障碍脑深部电刺激疗法中国专家共识[J]. 中华神经外科杂志，2018, 34(6): 541-545.
附件1
用于帕金森病的植入式脑深部神经刺激系统临床试验考虑要素举例
一、临床试验设计基本类型
临床试验类型一般为前瞻性、随机双盲、平行对照、优效设计。对照组为假开机治疗，即植入器械后暂不开机，直至植入后2-4周开机。
二、入排标准
（一）入选标准
建议结合产品预期用途、适用人群、适应证等选择合适的受试者入组，包括但不限于受试者年龄、病程、原发性PD、急性左旋多巴实验UPDRS运动评分改善率≥30％、Hoehn-Yahr分期、药物疗效已显著减退或出现显著的运动并发症影响患者生命质量等。
（二）排除标准
建议排除标准可以考虑以下因素：有显著的认知功能障碍、有严重的心脑血管疾病、有严重（难治性）抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病、有严重的语言障碍、吞咽困难、平衡障碍等中线症状、有神经外科手术禁忌证、有医学共存疾病影响手术或生存期等。
三、评价指标
（一）主要评价指标
可以考虑以下指标之一作为主要评价指标：
1.术后90天，在受试者停药状态下UPDRS/MDS-UPDRS运动评分相对基线的变化值。
2.术后90天，在受试者不停药状态下无麻烦性异动时间（连续不少于6-7天）相对基线的变化值。
（二）次要评价指标
在主要评价指标中，未选择的应作为次要评价指标。其他可考虑的次要评价指标包括但不限于：UPDRS/MDS-UPDRS运动评分、UPDRS/MDS-UPDRS日常生活能力评分、生命质量（PDQ-39）评分、左旋多巴等效剂量、器械性能评价等。
（三）安全性评价指标
包括但不限于：器械缺陷出现率、生命体征与实验室检查异常情况、并发症、器械或手术相关不良事件与严重不良事件等，如死亡、颅内出血、感染、症状恶化、感觉障碍、精神障碍等。
（四）随访时间
整体随访不少于6个月，建议为12个月。
四、样本量
申请人应按照选择的主要评价指标开展样本量计算。以选择MDS-UPDRS运动动能评分作为主要评价指标为例：
临床试验设计为随机对照、优效设计，要是试验组与对照组相比，术后90天相比基线MDS-UPDRS运动动能评分变化值的差异至少为15分，优效界值为4分，α取0.025（单侧），1-β为80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，各组样本量为31例受试者，考虑10%脱落率，各组样本量为34例，样本量总量为68例受试者。
五、其他
术前评估应符合临床指南/共识相关要求，且术前受试者需稳定用药至少1个月后方可开展评估。
附件2
用于震颤的植入式脑深部神经刺激系统临床试验考虑要素举例
一、临床试验设计基本类型
临床试验可考虑前瞻性、随机对照、优效设计。对照组为暂不开机。
二、入排标准
（一）入选标准
建议结合产品预期用途、适用人群、适应证等选择合适的受试者入组，包括但不限于受试者年龄、原发性震颤、帕金森病震颤、植入前使用UPDRS/MDS-UPDRS或原发性震颤评分量表TETRAS确定肢体震颤等级（如为3级或4级）、病程、药物控制不佳且功能残缺等。
（二）排除标准
建议排除标准考虑以下因素：既往接受过丘脑切开术或手术消融手术、有痴呆病史并严重影响参与临床试验患者有不可预测的波动或长期左旋多巴综合征等。
三、评价指标
（一）主要评价指标
可考虑随访3个月时，评估在没有药物的情况下，比较有无刺激的震颤抑制效果。对原发性震颤可按照基于3个月时TETRAS评分量表开展评估。对于帕金森病患者可按照基于UPDRS/MDS-UPDRS量表开展评估。
（二）次要评价指标
可考虑各随访时间点的TETRAS评分量表与UPDRS/MDS-UPDRS量表评估功能较基线改善情况，植入前后刺激开启状态下的日常生活活动（ADL）评分情况，用药变化情况等。此外，患者与医生还会对残疾情况开展整体评估。
（三）随访时间
整体随访时间不少于12个月。
四、其他
应弄清楚临床试验中的单双侧刺激情况。原发性震颤与帕金森病震颤患者的入组比例应均衡。
附件3
用于癫痫的植入式脑深部神经刺激系统
临床试验考虑要素举例
一、临床试验设计基本类型
临床试验类型一般为前瞻性、随机双盲、平行对照、优效设计研究。对照组为假开机治疗，即植入器械后暂不开机，直至植入后90天开机。
二、入排标准
（一）入选标准
包括但不限于：年龄、符合药物难治性癫痫定义、每月平均出现6次及以上等。
（二）排除标准
包括但不限于：多叶（>3个不同叶）癫痫发作区域、症状性全身性癫痫、诊断为心因性非癫痫性癫痫发作、有神经系统疾病或影响大脑的疾病、有精神疾病等。
三、评价指标
（一）主要评价指标
术后90天，癫痫发作频率较基线的变化。
（二）次要评价指标
包括但不限于：癫痫发作频率、改良型Engel分级评估、平均无癫痫发作天数百分比、最长无癫痫发作间隔时间、治疗失败的比例、神经心理发育评估量表、QOLIE-31评分、抗癫痫药物使用次数、器械性能评价等。
（三）安全性评价指标
安全性评价指标可考虑不良事件、不明原因猝死的出现率。
（四）随访时间
整体随访时间不少于12个月。
附件4
用于肌张力障碍的植入式脑深部神经刺激系统临床试验考虑要素举例
一、临床试验设计基本类型
临床试验可考虑前瞻性、随机双盲、平行对照、优效设计。对照组为假开机治疗，即植入器械后暂不开机，直至植入后90天开机。
二、入排标准
（一）入选标准
包括但不限于受试者年龄、确诊为肌张力障碍、药物调整无法控制的严重症状、因副作用而停止药物调整、口服药或肉毒毒素治疗效果不佳的患者等。
（二）排除标准
建议排除标准可以考虑以下因素：对药物等其他治疗效果较好的患者、可按照基于特异性治疗的有弄清楚病因的患者、多巴反应性肌张力障碍、发作性肌张力障碍与心因性肌张力障碍；显著的认知障碍且影响患者的日常生活能力、精神类疾病且药物无法有效控制精神症状的患者、植入部位需接受透热疗法等。
三、评价指标
（一）主要评价指标
调试期后3个月揭盲时肌张力障碍评分较基线的变化。全身型与节段型肌张力障碍评分可按照基于Burke-Fahn-Marsden量表。颈部肌张力障碍可按照基于TWSTRS量表。其余适应证可按照临床症状选择经过校验的、可作为A类证据的量表。
（二）次要评价指标
可考虑肌张力障碍评分中运动评分改善＞25%、50%、75%的比率、与生命质量（PDQ-39）、与抑郁相关的量表评定（如BDI抑郁自评问卷）、肌张力障碍严重程度与疼痛评价（如VAS评分）、研究者对试验用设备的满意度评估、器械稳定性、试验用设备操作的成功率。
（三）安全性评价指标
包括感染、血肿、导线移位、器械故障、以及不良事件出现率，部件植入术的“围手术期”、调试仪器的“入组期”、“治疗后”随访期间的不良事件（与靶点位置及刺激参数密切相关的长期刺激不良反应，如构音障碍、运动落后、步态障碍、异动症、书写恶化、感觉障碍等），也包括研究者判断有必要开展的实验室检验指标的异常。
（四）随访时间
整体随访不少于6个月，建议为12个月。
四、样本量
申请人应按照选择的主要评价指标开展样本量计算，以选择Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分之运动评分作为主要评价指标为例：
试验组与对照组=1：1的比例，主要评价指标的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分之运动评分，在3个月时，选择合适的参数开展计算，检验效能（1-β）定为80%，α为5%（双侧），考虑脱落率为10%。样本量应不少于70例。
五、其他考量
建议充分考虑不同年龄层人群、疾病类型，包括全身型、节段型、偏身型及颈部肌张力障碍（斜颈）患者，及其具体的纳入情况。
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