微创青光眼手术植入用青光眼引流装置注册审查指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人(以下简称申请人)对青光眼引流装置产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则系对微创青光眼手术植入用青光眼引流装置产品注册申报资料的一般要求。申请人应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容开展充实与细化。

本指导原则是供申请人与技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。要是有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以按照基于，然而需要提供详细的研究资料与验证资料。

本指导原则是在现行法规与标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规与标准的不断改进，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将开展适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于微创青光眼手术植入用青光眼引流装置。一般认为，微创青光眼手术植入用青光眼引流装置（以下称青光眼引流装置）指通过微创手术植入眼部，形成微小房水引流通道开展房水引流，达到减少眼压目的的植入器械。引流房水的路径包括眼外引流与眼内引流。

对于特殊设计、新材料或者应用新的引流原理的微创青光眼引流装置器械产品，申请人需结合申报产品自身特点参考指导原则适用的部分。

本指导原则不包括传统非微创手术用青光眼引流装置，但可参考本指导原则适用的部分。

二、注册审查要点

注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：

（一）监管信息

1. 产品名称

产品中文名称应使用通用名称，如青光眼引流装置、青光眼引流管等，应符合相关命名规则及指导原则要求。产品名称中可无需体现植入器。

当进口产品的英文/原文名称应与境外申请人注册地或者生产场所所在国家（地区）取得的医疗器械主管部门允许该产品上市销售的上市证明性文件纷歧致时需说明原因。

2. 管理类别

按照《医疗器械分类目录》，产品管理类别为第三类，分类编码为16-07-03。

3.注册单元划分

申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理措施》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，建议：

（1）眼内引流与眼外引流产品，需划分不同注册单元。

（2）主要组成材料不同的，如镍钛合金、硅橡胶、交联明胶等，需划分不同注册单元。

（3）不同结构设计的，如管状、钉状、支架状等，需划分不同注册单元。

（4）适用范围不同的，如适用于开角型青光眼或闭角型青光眼的，需划分不同注册单元。

4.型号规格

提供产品各型号规格的划分依据，弄清楚各型号间的异同点（同一型号的产品需具有材料、性质、结构上的同一性）。弄清楚产品型号规格信息中字母、数字、符号等内容的含义。进口产品的型号规格应与境外上市证明性文件保持一致。

5.结构及组成

需提供所含组件描述（包括配件）、植入部件材料、灭菌方式及货架有效期信息。

6.适用范围

适用范围需在临床评价资料的基础上，结合产品设计特点加以弄清楚。

建议在适用范围中弄清楚青光眼引流装置适用的限定条件（如适用），例如：适用于单纯用药效果不佳或不能耐受用药的闭角型青光眼。

（二）综述资料

1. 器械及操作原理描述

（1）详述产品立题依据，描述产品研发的目的、研发的基础与必要性，基于所申报产品的自身特点，论述临床使用的必需性。概述产品基于立题依据开展的相关研究。

（2）需描述产品工作原理及作用机理，说明青光眼引流装置植入的部位及房水引流的具体路径。

（3）针对青光眼引流装置，需提供其结构示意图，标识各部件的名称，弄清楚各部件适用的尺寸信息及测量位置。建议描述其特殊结构（如孔、固定盘等），提供剖面结构图示与局部放大图示。

针对植入器，需提供其结构示意图，标识各部件的名称，弄清楚各部件适用的尺寸信息及测量位置等。如青光眼引流装置已预装载于植入器中，建议提供透视图说明青光眼引流装置预装载的部位与形态。描述青光眼引流装置在植入器内装载、释放的具体过程。如青光眼引流装置或者植入器表面涂覆涂层（如肝素），需弄清楚涂层的名称、组成成分、涂覆范围并描述涂层的涂覆方式以及涂层的作用。

（4）列表弄清楚青光眼引流装置（含植入器）所有部件的原材料信息，包括使用的焊接剂、粘合剂、涂层、着色剂/染料、润滑剂等，并与产品结构图示中标识的组件一一对应。原材料信息包括组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号（若有）、符合的材料标准（如适用）、与人体的接触方式（如直接接触/间接接触等）等基本信息，若产品组成材料为混合物，弄清楚各组分及其比例。材料名称应准确、无歧义，与实际物质相对应。

如使用了具有生物安全风险的相关成分，包括但不限于含有同种异体材料、动物源性材料、生物活性物质以及微生物发酵法制备的且发酵过程中使用动物源性材料，需予以弄清楚。阐述产品来源的动物种属、品系（如适用）、地理来源、年龄、取材部位、组织类型等，参考《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》、适用的国家或行业标准（如GB/T 44353与YY/T 0771系列标准）等文件中相关要求。

2. 产品的适用范围、适用人群、禁忌证

（1）适用范围：弄清楚产品适用范围、目标用户及操作该产品应当具备的技能/知识/培训；说明预期相对于组合使用的器械。

（2）适用人群：需弄清楚患者年龄信息，如成人、婴幼儿、儿童等，并提供可应用于上述人群的安全性评价资料。

（3）禁忌证：弄清楚说明该器械不适宜的某些疾病、情况或特定的人群及部位。

3.包装说明

描述产品的包装形式，可提供图示、照片等。弄清楚产品的无菌屏障系统及其材料信息。需提供初包装的灭菌适用性相关研究资料。

4. 参考的同类产品或前代产品的情况

阐述申请注册产品的研发背景与目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，详细描述其异同点以及对产品风险/获益的影响，并说明选择其作为研发参考的原因。申请人应综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品（如有）的一致点与不同点，比较的项目应包括产品名称、原材料、涂层（如适用）、结构、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等（建议以列表方式列出），以及相对于市场上同类常规产品在技术、设计与应用方面的比较与相关资料。

如与参考产品存在差异，宜结合差异及《医疗器械安全与性能基本原则清单》要求，研究差异是否需要开展额外的、特殊的安全有效性评价。

5.申报产品境外上市历史

如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况（如历年销售量）等；说明申报产品相对于他国家与地区上市时的异同；提供不良事件与召回的出现情况及比例，申请人采取的处理与解决方案，研究事件出现的原因，以及对产品安全性、有效性评价的影响等。

（三）非临床资料

1. 产品风险管理资料

按照GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等标准，对申报产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期的各个环节开展风险研究，详述所采取的风险控制措施。

在风险管理资料中特别需要提供角膜内皮失代偿、葡萄膜炎/虹膜炎、器械阻塞及异位、脱落等风险研究与控制措施的相关内容。

2.医疗器械安全与性能基本原则清单

应按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》的要求提交《医疗器械安全与性能基本原则清单》，说明产品符合《医疗器械安全与性能基本原则清单》各项适用要求所按照基于的方法，以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全与性能基本原则清单》中不适用的各项要求，应当说明理由。

3. 化学与物理性能研究

3.1性能研究的项目

申请人可按照附表1推荐的性能研究项目开展性能研究。对于特殊设计的产品，宜结合申报产品自身特性补充制定对产品安全性、有效性有影响的指标。

3.2性能研究的方法

3.2.1申请人需依据产品设计、相关国家/行业标准、临床需求制定性能指标、接受标准与测试方法。

优先选择适用的国家/行业标准，如硅橡胶制成的青光眼引流装置推荐参照YY/T 0334-2022开展化学性能研究。申请人也可按照产品原材料特性与加工工艺特点，参考相关国家标准/行业标准（如人工晶状体的行业标准）。如存在不适用或性能要求与参考的国家标准/行业标准中相关规定不符的情形，需说明原因并制定其他适用的性能指标。

3.2.2鼓励申请人按照产品设计特点开发新技术与新方法，对微创手术下的青光眼引流装置的化学与物理性能开展研究。对于自建方法，宜提供相应的依据与/或方法学研究资料。如微创手术下的青光眼引流装置尺寸通常较小，无法通过常规方法测定力学性能，申请人可选择使用计算机模拟的方法研究产品各组件的力学最薄弱位置（如最大拉伸或压缩应变位置）及应变值，评估青光眼引流装置正常装载、释放及使用过程中的断裂风险。申请人需同时提供计算机模拟方法的科学性、可靠性的证明资料。

3.2.3对青光眼引流装置的化学/材料表征可以为材料的选择、工艺优化等提供证据，也可以为青光眼引流装置的生物学评价与毒理学风险评估所必须的信息。适用于微创手术的青光眼引流装置通常质量与体积较小，在开展化学/材料表征时，申请人可选择灵敏度更高的测试方法。申请人也可选择与终产品一致生产工艺的试验材料，但需同时论证试验材料与终产品的等同性并提供证明资料。

3.3性能研究资料的内容

性能研究资料至少包括以下内容：

3.3.1性能研究汇总列表，包括研究项目、接受标准、试验方法简述、参考技术文件名称、测试型号规格、测试样品批号、样品数量等。

3.3.2各研究项目的接受标准及确定依据。

3.3.3各研究项目的具体试验方法。

3.3.4典型型号规格及选择依据，不同研究项目选择的典型型号规格不同时，宜分别弄清楚。

3.3.5研究项目所用样品数量及确定依据，每个研究项目宜分别弄清楚样品数量。若相关标准有具体的数量要求，执行相关规定。

3.3.6研究结果及研究、研究结论。如为定量指标，宜按照基于数值表示结果，提供测试值总结，适用时可开展统计学研究。

4.产品技术要求

产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求开展编制。说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供按照基于的原因及理论基础。产品技术要求中的性能指标需为可开展客观判定的成品的功能性、安全性指标。

4.1产品型号规格及其划分说明

弄清楚产品型号规格，阐明各型号规格间的区别及划分说明，在全部注册申报资料中保持一致。

4.2性能指标

申请人需按照申报产品材料特性、生产工艺、化学与物理性能研究等确定产品技术要求中的性能指标。产品技术要求中的性能指标需为可开展客观判定的成品的功能性、安全性指标。

附表1列出了青光眼引流装置及植入器可能适用的性能指标，如认为不适用，需说明原因并提供证据。如对于高分子材料制成的青光眼引流装置，申请人通过原材料质量控制、生产过程控制、化学/材料表征及毒理学风险评估等资料证明产品蒸发残渣等相关的风险可接受且处于稳定可控的状态，可不在产品技术要求中制定蒸发残渣等性能指标。

如产品有特定设计，申请人还需按照产品设计特征设定相应的性能指标，必要时可将其列入产品技术要求。必要时，宜结合申报产品自身特性补充制定对产品安全性、有效性有影响的指标。

如有随青光眼引流装置产品一起申报的附件，如植入器等，无论是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标、植入装置与植入器配合使用性能等制定在产品技术要求中。

4.3检验方法

产品的检验方法需按照技术性能指标设定，检验方法需优先按照基于国家标准/行业标准中的方法。

如国家标准/行业标准中的方法不适用，按照基于自建检验方法的，需保证检验方法具有可操作性与可重现性，在相应的CH编码下提供方法学研究报告，必要时可以按照基于相应图示开展说明，文本较大的可以附录形式提供。

4.4附录

申请人需以附录形式提供青光眼引流装置（含植入器）的结构示意图（如工程制图）及尺寸信息等，列表提供青光眼引流装置（含植入器）的组成材料/原材料成分、化学名称、含量。

5.产品检验报告

提供检验样品型号规格的选择依据。所检验型号规格应是能够代表本注册单元内其他型号规格的典型产品。若一个型号规格不能覆盖，除选择典型型号规格开展全性能检验外，还应选择其它型号规格产品开展补充性检验。送检产品需为终产品。

6.生物学特性研究

描述产品所用材料及与人体接触性质，设计与生产过程中可能引入的污染物与残留物，设计与生产过程中可能产生的析出物（包括沥滤物与/或蒸发物）、降解产物、加工残留物，与医疗器械直接接触的包装材料等相关信息。

描述申报产品的物理与/或化学信息并考虑材料表征（如适用），如器械的物理作用可能产生生物学风险，应当开展评价。

提供生物学评价的策略、依据与方法。在风险管理过程开展生物学风险评定，识别材料/添加剂/加工助剂与其他潜在可沥滤物中的危害、接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。

对含有植入器的产品，宜对青光眼引流装置及植入器分别开展评价。植入器生物相容性评价的部件仅包括与患者直接/间接接触的部分。

6.1关于青光眼引流装置

按照 GB/T 16886.1，青光眼引流装置为持久植入医疗器械，其生物相容性评价终点一般包括细胞毒性、皮肤致敏反应、眼刺激、急性全身毒性、亚急性全身毒性、亚慢性全身毒性、眼植入、遗传毒性、致癌性（如适用）、免疫毒性（如适用）、材料介导的致热性（如适用）。其中，眼植入试验的植入周期可参考《GB/T 16886.6医疗器械生物学评价 第6部分 植入物局部反应试验》确定，可通过原位植入动物试验结果开展评价。豁免开展生物学试验的项目应给出充分的理由与论证。

当无法使用终产品开展试验（如终产品体积/面积过小）时，可使用试验材料开展试验，但应评价试验材料与终产品的生物学等同性并提供证明资料。

6.2关于植入器

植入器的部分部件属于与组织短期接触的外部接入器械，其生物相容性评价终点一般包括细胞毒性、皮肤致敏反应、眼刺激、急性全身毒性、材料介导的致热性。

7.生物源材料的安全性研究

对于使用了具有生物安全风险的相关成分，包括但不限于含有同种异体材料、动物源性材料、生物活性物质以及微生物发酵法制备的且发酵过程中使用动物源性材料，需按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则（2017年修订版）》、适用的国家或行业标准（如GB/T 44353与YY/T 0771系列标准等）等文件提交相关资料。

8.灭菌工艺研究

弄清楚产品的灭菌工艺（方法与参数）、无菌保证水平（SAL），SAL需达到10-6。提供灭菌工艺的选择、产品及包装的耐受性、灭菌工艺对产品结构及性能影响的验证资料。

按照基于环氧乙烷灭菌的，需制定环氧乙烷残留量。推荐环氧乙烷残留量应小于1.25 µg /件，2-氯乙醇残留量应小于5.0 µg /件。

9.动物试验研究

建议参考医疗器械动物试验研究注册审查系列指导原则开展决策及开展临床前动物试验。

若有必要，建议按照基于合适的动物模型开展原位眼植入动物试验以评估申报产品的可行性、安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明动物模型、动物样本量、通过了解周期、通过了解时间点、对照样品、通过了解指标等动物试验设计要素的确定依据。常用的动物模型包括兔、犬与猴等。通过了解时间点建议包括术后一天、三天、一周、两周、一个月、三个月与六个月。动物试验通过了解指标主要包括裂隙灯通过了解、眼底检查、眼内压测量、青光眼引流装置周围组织的组织学检查等，必要时开展重要脏器的组织学检查及动物全身反应通过了解等。

如因为实验用动物眼部解剖结构限制，青光眼引流装置可能无法开展原位植入，以选择一致生产工艺生产的等比例缩小的试样或选择其他合适的动物模型开展动物试验。如使用等比例缩小的试样，需提供试样可靠性研究，研究尺寸差异对试验结果的影响。

10.稳定性研究

注册申请人需提供货架有效期、运输稳定性研究资料。

货架有效期验证资料可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供，一般包括青光眼引流装置（含植入器）性能测试与包装系统性能测试两个方面。

产品材料自身可能随时间的推移而出现退化，申请人需评估产品随时间老化的相关性能，对于可能随时间推移而出现改变的性能需开展稳定性研究，如高分子材料在储存过程中可能出现老化与降解，可通过化学性能开展研究。申请人可参照附表1选择适用的产品稳定性研究项目，如认为不适用或其他性能指标可覆盖相关性能指标，需予以弄清楚，同时提供支持性资料。必要时，申请人需按照具体产品特性，考虑增加其他适用的货架有效期验证项目。涂覆涂层的产品，宜对涂层的相关性能开展验证。

货架有效期验证研究宜按照基于终产品，选择典型型号规格。

（四）临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关的文件要求提交临床评价资料。

青光眼引流装置推荐的临床评价路径为临床试验。对于通过临床试验开展临床评价的，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求，开展临床试验。

申请人如提供境外临床试验数据作为临床评价资料，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求。

（五）说明书与标签样稿

1. 产品说明书与标签样稿需符合《医疗器械说明书与标签管理规定》要求，还需符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》中的相关规定。

2. 性能特征描述需以注册申请人提交的研究资料及产品技术要求为准。

3. 适用范围及禁忌证描述应以注册申请人提交的研究资料及临床评价资料为准。

4. 产品储运条件宜弄清楚，并与稳定性研究资料相符合。

5. 说明书中不应含有宣传性文字或未提供充分资料支持的内容。

6. 对于动物组织提取的产品需在说明书中弄清楚取材动物类型与取材部位。

（六）质量管理体系文件

青光眼引流装置的质量管理体系文件应符合《医疗器械生产质量管理规范》的要求，并按《医疗器械注册申报资料要求及说明》提交资料。

三、参考文献

[1]中华人民共与国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共与国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理措施:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[4]国家药品监督管理局.医疗器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局通告2019年第99号[Z].

[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则:原国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[6]国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局公告2021年第121号[Z].

[7]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].

[8]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].

[9]国家药品监督管理局.无源植入器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].

[10]国家药品监督管理局.动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）:总局关于发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告（2017年第224号）[Z].

[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则系列指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第75号[Z].

[12]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

[13]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书与标签管理规定:原国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[14]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

[15]GB/T 42062, 医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].

[16]ANSI Z80.27-2014. American National Standard for Ophthalmics – Implantable Glaucoma Devices. American National Standards Institute, Inc. 2014.

[17]US Food and Drug Administration. Premarket Studies of Implantable Minimally Invasive Glaucoma Surgical (MIGS) Devices: Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff[J].

附件一  附表1 建议的性能研究项目

注：如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由，表中不重复标注“适用时”