注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液注册审评要点

重组Ⅲ型人源化胶原蛋白相关产品在医美与妇科有不小的需求，是近年热门医疗器械注册产品细分领域之一。即日，国家药监局公开了山西锦波生物医药股份有限公司的注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，这个第三类医疗器械注册产品的注册审评报告，一起来了解注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液注册审评要点。

一、注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液注册产品简介

（一）产品结构及组成 该产品为无色或类白色液体，由重组Ⅲ型人源化胶原蛋 白（A 型）与 0.9%的生理盐水组成，胶原蛋白浓度 2mg/ml。 产品预装于无菌预灌封注射器中，经过滤除菌及无菌过程生 产，一次性使用。货架有效期 2 年。 （二）产品适用范围 该产品适用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱 纹（包括眉间纹、额头纹与鱼尾纹）。 （三）型号/规格 产品型号：2mg/ml 产品规格：0.5ml/支、1.0ml/支、1.5ml/支、2.0ml/支、2.5ml/ 支、3.0ml/支、3.5ml/支、4.0ml/支、4.5ml/支、5.0ml/支、6.0ml/ 支 （四）工作原理 注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液注射后，其胶原蛋 白对细胞、组织起支撑作用，使皱纹塌陷的部位得到物理填 充。

二、产品性能研究

产品性能研究包括： 一般性要求：外观、可见异物、装量、无菌、体外降解、 — 6 — 体内降解。 物理性能要求：渗透压摩尔浓度、推挤力、热稳定性 化学性能要求：鉴别及成分定量：总蛋白含量、胶原蛋 白纯度、分子量（电泳法）、分子量（高分辨质谱法）、等电 点、氨基酸序列确认、肽段覆盖率、质谱法 C 末端序列研究、 质谱法 N 末端序列研究、肽图、消光系数、电泳图型、液相 层析图谱；结构表征：氨基酸异质性研究、胶原蛋白原子结 构解析、圆二色（CD）光谱、红外光谱研究、拉曼光谱、微 量差示扫描量热谱；杂质控制相关：重金属总量、微量元素、 细菌内毒素、外源性 DNA 残留、宿主细胞蛋白残留、残余 抗生素含量、残余抗生素活性、碳水化合物结构、炽灼残渣、 酸碱度、有害小分子及添加剂残留量、分子变异体。 产品特定功能、注射器部件性能、鲁尔接头、器身密合 性、活塞与推杆的配合性、外套与活塞组件的配合性等。

三、注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液临床试验审评意见

申请人通过临床试验的方式开展临床评价。

本产品临床试验按照基于多中心、随机、单盲、平行对照、非劣效设计的临 床试验方法，按照基于多中心区组随机化方法分组，试验组为本 产品，对照组为胶原蛋白植入剂，对受试者额部动力性皱纹 （包括眉间纹、额头纹与鱼尾纹）开展三次注射，入组后完 成第一次注射，第 1 个月、第 2 个月访视时分别完成第二次、 第三次注射，并开展第三次注射后 30 天、90 天的访视，临 床通过了解周期为 5 个月。有效性评价分为主要疗效指标与次要 疗效指标。主要疗效指标为第三次注射 90 天额部皱纹（包 括眉间纹、额头纹、鱼尾纹）纠正的有效率。

次要疗效指标 为：（1）第一次注射 30 天、第二次注射 30 天、第三次注射30 天额部皱纹纠正的有效率；（2）第一次注射 30 天、第二 次注射 30 天、第三次注射 30 天、第三次注射 90 天受试者 自我评价面部全局美容效果满意度（GAIS）；（3）第一次注 射 30 天、第二次注射 30 天、第三次注射 30 天、第三次注 射 90 天研究者评价面部全局美容效果满意度（GAIS）。主要 疗效的有效性指标同时对全研究数据集（FAS）与符合方案 数据集（PPS）开展研究，次要疗效的有效性指标仅对全分 析数据集（FAS）开展研究，安全性指标对安全性数据集（SS） 开展研究。 本次临床试验共筛查 173 例受试者，筛选成功并随机化 入组 152 例，成功率 87.9%。148 例受试者有访视，全部完 成访视共 142 例，完成率为 93.4%。

主要疗效结论:第三次注射 90 天额部皱纹（包括眉间纹、 额头纹、鱼尾纹）纠正的有效率：FAS 集试验组有效率为 89.8%、对照组有效率为 82.0%，RR 值为 1.095，试验组比 对照组有效率高 7.8%；试验组与对照组有效率之差的 97.5% 置信区间下限（CL）为 1.23%，相较而言更多-10%的非劣效界值；故 试验组主要疗效非劣效于对照组、且具有统计优效性；FAS 集显示试验组眉间纹有效率为 88.9%、额头纹有效率为 89.1%、左鱼尾纹有效率为 92.9%、右鱼尾纹有效率为 88.2%。 PPS 集试验组有效率为 89.2%、对照组有效率为 81.6%，RR 值为 1.092，试验组比对照组有效率高 7.6%；试验组与对照组有效率之差的 97.5%置信区间下限（CL）为 0.61%，相较而言更多 -10%的非劣效界值；故试验组主要疗效非劣效于对照组、且 具有统计优效性,与 FAS 集结论一致。PPS 集显示试验组眉间 纹有效率为 88.0%、额头纹有效率为 88.5%、左鱼尾纹有效 率为 92.3%、右鱼尾纹有效率为 87.8%。

次要疗效结论:第一次、第二次、第三次注射 30 天，试验组 平均有效率分别为 46.1%、67.1%、79.0%，随注射次数的增 加有效率增高，试验组与对照组有效率无统计学差异。第一 次、第二次、第三次注射 30 天、第三次注射 90 天，试验组 与对照组研究者、受试者的满意度均无统计学差异；试验组 研究者十分显著、显著与一定程度改善的总占比基本在 64.4%~80%，受试者在 80.3%~86.7%。安全性结论：本次临床试验中两组受试者的生命体征、 实验室指标（血常规、血生化、凝血功能、传染病四项、尿 常规、尿妊娠与心电图）、局部副反应无统计学差异；试验 组与对照组均无注射后感染、结节、肉芽肿与瘢痕副反应； 注射后局部针刺会有少量红肿、瘙痒与淤青出现，主要出现 在注射当天，基本在 7 天内消退；试验组与对照组的不良事 件均无统计学差异，且试验组未出现。

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