CMDE：公开征求《栓塞颗粒注册审查指导原则（征求意见稿）》

栓塞颗粒注册审查指导原则

本指导原则旨在为监管部门对栓塞颗粒注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人开展该类产品的注册申报提供参考。

本指导原则系对栓塞颗粒申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人与技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，要是有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以按照基于，然而需要提供详细的研究资料与验证资料。应在遵循相关法规与标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规与标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规与标准的不断改进，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将开展适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于血管栓塞术中起栓塞作用的颗粒。

该类产品通常由天然聚合物或合成聚合物经过一系列物理、化学作用制备而成，经导管注入血管中，随血流抵达目标区域，实现血管的栓塞与封堵的一种微小的球状或非球状的实体颗粒。栓塞颗粒一般分为存放于保存液中的湿态颗粒与完全脱除水分的干态颗粒；按照材料降解特性分为不可降解型颗粒与可降解型颗粒。常见颗粒材料包括聚乙烯醇、聚乙烯醇丙烯酸钠、聚乙二醇二丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸钠、明胶等。

对于含有特殊设计、新材料的产品，申请人需结合申报产品自身特点参考指导原则适用的部分。

二、注册审查要点

注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，并在其基础上重点考虑以下内容：

（一）监管信息

1.管理类别

参照《医疗器械分类目录》，该类产品的管理类别为三类，分类编码为13-07-08。

2.产品名称

描述产品名称的确定依据。参照《医疗器械通用名称命名规则》规范产品名称根本词与特征词，球状或类球状颗粒产品名称根本词建议为“栓塞微球”，非球状颗粒产品名称根本词建议为“颗粒栓塞剂”；可按照产品主体材料确定产品名称特征词，如“聚乙烯醇”、“聚乙烯醇丙烯酸钠”、“明胶”等。

3.注册单元划分

建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》开展，并着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。

（1）不同材料配方的颗粒，原则上划分为不同的注册单元。为实现不同着色，仅着色剂存在差异的可划分为同一注册单元。

（2）可降解与不可降解颗粒，原则上划分为不同的注册单元。

（3）湿态颗粒与干态颗粒，原则上划分为不同的注册单元。

（4）适用范围不同原则上划分为不同注册单元。但一致设计及性能的产品适用于多种适用范围，可考虑划分为同一注册单元，不同适用范围可能临床评价路径不同。

（5）不同交联方式或交联程度的颗粒，原则上划分为不同的注册单元。在材料组成、交联方式、生产工艺原理一致的情况下，为实现不同粒径而调整交联工艺参数形成的产品，交联程度差异未对产品性能产生显著影响，可考虑划分为同一注册单元。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

（1）详述产品立题依据，描述研发的基础与必要性，基于所申报产品的自身特点，论述临床使用的必需性。概述产品基于立题依据开展的相关研究。

（2）详述产品工作原理、作用机理（如适用）。提供产品配方（如化学合成所用单体、引发剂或交联所用大分子、交联剂等）。详述化学合成聚合反应过程（如适用），提供化学反应方程式、聚合反应产物、副产物的化学式等；或详述交联前大分子提取纯化工艺（如适用），提供交联前大分子的分子量及分子量分布。详述交联机理，弄清楚产品交联程度。辅以图示说明产品详细分子结构，能体现主链结构、交联结构、官能团等。弄清楚官能团类型及其所起到的作用。

（3）描述颗粒信息，如颗粒形状、颗粒结构（如多孔结构、壳核结构等）、粒径范围、保存形式等。

（4）若颗粒可降解、可吸收，宜说明其降解/吸收的理论基础，弄清楚预期降解/吸收的周期。

（5）详述产品所用原材料（包括单体、引发剂、交联剂、催化剂、改性剂、着色剂、显影剂等任何生产过程中加入的成分及预装器材等）的中文化学名称、化学结构式/分子式、材料商品名（若有）、材料代号/牌号（若有）、CAS号（如适用）、符合标准（如适用）、在产品中发挥的功能与作用、终产品（包括保存液，如适用）中所有原材料的比例信息。详述各材料成分在已上市同类产品中的应用情况。

对于含有动物源性材料成分的产品，应弄清楚动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，提供原材料来源控制的相关信息，详细阐述病毒与／或传染性病原体的风险研究、相应控制措施。

若原材料外购，需弄清楚原材料供应商，提交质量控制标准、检验报告与证明文件（如药用辅料、药品包装材料登记备案证明或医疗器械注册证书等）。若原材料为自行合成，需阐述材料生产过程中的质量控制标准并提交相关的检测报告，详述合成与纯化工艺，包括如何去除未反应的反应物、催化剂、如何减少副产物及溶剂残留等。

（6）概述终产品的使用方法，弄清楚拆开包装后颗粒状态、湿态颗粒保存液的处理方式，弄清楚干态颗粒的复水过程、湿态颗粒与造影剂的混合过程，说明加入造影剂的体积比。弄清楚产品与造影剂混合后颗粒的使用时间窗口（维持悬浮的时长）。弄清楚各粒径颗粒配合使用的微导管及注射器尺寸。

（7）提供产品各型号、规格的划分依据，弄清楚各型号、规格间的异同点。弄清楚产品型号、规格信息中字母、数字、符号等内容的含义。

2.产品的适用范围、适用人群、禁忌证

（1）适用范围：弄清楚产品适用范围，弄清楚预期栓塞的疾病类型。弄清楚不同粒径产品的适用范围或者适应证的区别，提供选择不同粒径产品开展栓塞的依据（如适用），若某种栓塞需求仅对应特定的颗粒粒径，宜在适用范围中弄清楚。弄清楚目标用户及操作该产品应当具备的技能/知识/培训；说明预期组合使用的器械。

（2）适用人群：弄清楚目标患者人群信息、患者选择标准信息以及使用过程中需要考虑的因素。

（3）禁忌证：弄清楚说明该器械不适宜的某些疾病、情况或特定人群及部位，如，弄清楚不适用的血管信息。

3.包装说明

弄清楚产品各级包装的组成材料。提供各级包装的示意图或照片。提供无菌屏障系统的信息，包括原材料、尺寸信息、包装形式、与产品一起销售配件的包装情况等。

提供与产品接触的包装材料安全性评价资料，包括初包装材料理化性质或生物相容性、与内容物的相容性、与灭菌方式的适应性等。

4.研发历程、与同类与/或前代产品的参考与比较

阐述申请注册产品的研发背景与目的，如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，详细描述二者异同点以及对产品风险/获益的影响，并说明选择其作为研发参考的原因。申请人应综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品（如有）的一致点与不同点，比较的项目应包括产品名称、工作原理、结构组成、原材料、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等（建议以列表方式列出），以及相对于市场上同类常规产品在技术、设计与应用方面的比较与相关资料。

如与同类与/或前代产品存在差异，宜结合差异及《医疗器械安全与性能基本原则清单》要求，研究差异是否需要开展额外的、特殊的安全有效性评价。

5.申报产品境外上市历史

如适用，提供产品境外上市情况信息，针对所申报适用范围概述产品的境外批准情况。提供不良事件与召回情况等。

（三）非临床研究资料

1.风险管理资料

按照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期的各个环节，从生物学危害、环境危害、密切相关使用的危害、由功能失效、维护、老化引起的危害等方面开展风险研究，详述所采取的风险控制措施。

对于与已上市同类产品存在差异的颗粒产品（如成分、形态等），应结合立题依据与相关研究资料，研究添加成分与设计形态的风险与获益。

2.产品性能研究

2.1说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，研究项目的设计输入来源及临床意义，提供按照基于的原因及理论基础。依据产品性能研究结果、相关国家标准/行业标准，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建检验方法，宜提供相应的依据与/或方法学验证资料。

2.2性能研究资料至少包括以下内容：

2.2.1性能研究汇总列表，包括研究项目、接受标准、试验方法简述、参考技术文件、测试型号、规格、测试样品批号、样品数量等。

2.2.2各研究项目接受标准的确定依据。

2.2.3各研究项目的具体试验方法，方法应具有可操作性。

2.2.4典型型号、规格及选择依据，不同研究项目选择的典型型号、规格不同时，宜分别弄清楚。对于交联程度不同的颗粒，应分别开展研究。

2.2.5研究项目所用样品数量及确定依据，每个研究项目宜分别弄清楚样品数量。研究项目所用样品数量宜适当。

2.2.6研究结果及研究、研究结论。如为定量指标，按照基于数值表示结果，提供测试值总结，适用时对验证结果开展统计学研究。如因设备灵敏度/检测限等限制无法得出测试值，应弄清楚方法检测限。

2.3以研究资料形式提供的性能研究项目包括但不限于附件1表1中所列项目。注册申请人需按照具体产品特性，考虑增加其他适用的性能研究项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。宜提供成品的性能研究资料，若部分项目通过现有技术不能在成品上研究，需提供可靠性研究，提供使用中间品或原材料开展的研究资料。

2.4 对部分性能研究项目的说明

2.4.1产品设计、形态、粒径设计研究

提供产品原材料的选择与成分含量、交联程度确定的过程及依据，提供产品制备过程（包括各级化学反应/提取及纯化工艺、不同粒径颗粒形成过程），提供相关研究资料。对于合成或改性过程引入的残余活性反应基团，阐述其检测限度及去除/灭活依据。提供颗粒粒径及粒径分布的设计依据。控制超出粒径范围的颗粒比例、形状不符合规定（包括破裂颗粒）的颗粒比例并提供研究资料。提供不同粒径范围颗粒粒径分布研究及粒径均匀性研究资料。评估超出标称粒径范围的小粒径颗粒、不规则颗粒及破裂颗粒带来的风险，提供相关研究资料。对于粒径分布、形态比例等涉及颗粒统计学特征的指标，建议弄清楚检测的最小颗粒样本量、视野随机性要求。

2.4.2交联程度研究

提供产品交联程度的研究资料，包括但不限于交联剂用量研究、交联度与产品性能（如抗形变性能、悬浮性能、溶胀度等）之间关系研究、交联程度均一性研究。

2.4.3降解研究

对于按照基于新材料制备的不可降解颗粒产品，建议提供不可降解的支持性资料（如文献说明、研究验证等）。

对于含有可降解/可吸收成分的产品，提供产品及其各级降解产物在体内降解代谢情况的支持性资料，包括产品在预期使用部位的降解规律、降解周期、降解速率、降解过程中聚合物的变化的研究资料，降解产物的代谢的文献或研究资料。

体外降解试验条件宜模拟产品的临床使用环境，研究降解产物、降解时间、聚合物的变化。对于适宜的指标可考虑按照基于加速降解的方式。如使用体外降解的数据评估体内降解特性时，需提供可靠性说明。

2.4.4适用时可通过体外模拟使用评价产品的操作性能。

3.产品技术要求

产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求开展编制。

3.1产品型号规格及其划分说明

弄清楚产品型号、规格，阐明各型号、规格间的区别及划分说明，型号、规格的表述需在注册申报资料中保持一致。

3.2性能指标

产品性能指标可参考附件1的表1制定，对于可开展客观判定的成品的功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。注册申请人需依据具体产品的特性确定各性能指标是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。如产品有特定设计，注册申请人还应按照产品设计特征设定相应的性能指标，适用时将其列入产品技术要求。注册申请人需开发相关的检验方法保证产品技术要求中的项目按照基于成品开展测试。

对于预灌封在注射器中的产品，产品技术要求中无需制定灌封颗粒前空注射器的性能指标，应针对装有颗粒的产品注射器部件制定适用的性能指标。

3.3检验方法

产品的检验方法需按照性能指标设定，检验方法宜优先按照基于国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年代号或版本号。自建检验方法可以以产品技术要求附录形式提供。

3.4附录

建议注册申请人以资料性附录形式提供产品的材料组成、比例及作用等基本信息，提供初包装材料信息，内容及形式可参考综述资料部分。

3.5产品检验报告

提供检验样品型号、规格的选择依据。所检验型号、规格需为能够代表本注册单元内所有型号、规格的典型产品。若一个型号、规格不能覆盖，除选择典型型号、规格开展全性能检验外，还应选择其它型号、规格产品对不具有代表性的部分性能开展补充性检验。对于交联程度不同的型号、规格，应分别选择典型产品。

4.生物学特性研究

该类产品属于与循环血液持久接触的植入器械，应参照GB/T 16886系列标准开展生物学评价。栓塞颗粒需考虑的生物相容性风险包括但不限于：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性全身毒性、亚慢性全身毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性、溶血、血栓形成。

生物学评价资料中宜参照GB/T16886.1描述产品所用材料及与人体接触性质，设计与生产过程中可能引入的污染物与残留物、设计与生产过程中可能产生的析出物（包括沥滤物与/或蒸发物）、降解产物、加工残留物（包括交联剂、催化剂、加工助剂等）等相关信息。描述申报产品的物理与/或化学信息并考虑材料表征（如适用），如器械的物理作用可能产生生物学风险，应当开展评价。提供生物学评价的策略、依据与方法。在风险管理过程开展生物学风险评定，识别材料/添加剂/加工助剂与其他潜在可沥滤物中的危害、接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图，弄清楚评价策略。详述已有数据与结果的评价情况。提供选择或豁免生物学试验的理由与论证。要是GB/T 16886系列标准开展了更新，需参照现行的标准版本考虑对生物学评价的影响。

涉及的各项生物学试验，宜论述其型号规格的代表性及制样可靠性。若产品含保存液，需考虑颗粒中化学残留溶出到保存液中的风险，宜提供保存液的安全性评价资料，如化学表征及毒理学评估、生物相容性试验等。按照基于浸提方法制备试验液的项目，应研究浸提方法与临床的相关性，评估浸提方法的适用性。

对于亚急性全身毒性，若器械组成成分在国内外已上市的仍然人体接触性质及时间的医疗器械中有临床安全应用史，可结合亚慢性试验数据等资料来综合评价。

对于慢性毒性及致癌性终点，若产品组成成分在国内外已上市的仍然人体接触性质及时间的医疗器械中使用过，可综合申报产品组成材料（包括可能残留的加工助剂）的境内外上市后临床应用情况开展评价。

栓塞颗粒用于血管栓塞治疗，血栓形成可结合动物试验开展评价，应能覆盖GB/T16886.4中血栓形成相关的评价指标要求。

5.生物安全性研究

对于含有动物源性材料成分的产品，需参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》提供产品生物安全性研究资料，主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒与/或传染性病原体的风险研究、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫学风险）的风险研究、控制工艺描述及验证性资料。

6. 灭菌工艺研究

弄清楚供应商提供的各级包装的交付状态（无菌/非无菌）及灭菌方式。

产品需经最终灭菌或无菌加工，并弄清楚灭菌或无菌加工工艺（方法与参数）。提供灭菌确认报告。对于最终灭菌产品，弄清楚无菌保证水平（SAL），SAL需达到10，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。对于无法实现最终灭菌的产品，需阐述理由，并结合产品特点、工艺开展不能耐受灭菌处理的验证。

7．动物试验研究

参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要开展动物试验。

对于经决策需开展动物试验的，参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》设计并开展动物试验，提供各项要素的设计依据，如受试器械及对照组、动物种类、基本要素（性别、年龄、体重等）、动物数量、通过了解点及评价指标等。提供规范的相应研究目的的动物试验研究资料，需包括动物试验研究的目的、结果及记录。栓塞颗粒产品的动物试验主要用于评价临床前产品的可行性、安全性、有效性，通过操作性能评价可行性，通过组织反应评价安全性，通过栓塞效果评价有效性。动物试验设计建议考虑以下几个方面：

7.1实验用动物及试验部位的选择

选择动物种类时应考虑物种解剖差异的影响，应选择与人体生理解剖结构更为相似的动物。应结合试验目的选择最合适的动物种类开展研究，按照不同的试验目的，可考虑按照基于不同种类的动物分别开展研究。一般选择体型较大的成年动物，如猪、羊、犬等。

建议按照申报产品适用范围，确定动物靶血管部位并提供依据，应能覆盖临床最恶劣情形。常见靶血管为肝动脉、肾动脉、脾动脉与子宫动脉（针对子宫肌瘤）等。对于适用范围为富血管型、实质性器官肿瘤的产品，可考虑肾动脉下极二级以下血管作为靶血管。

7.2试验样品及对照品的选择

试验样品的粒径应具有代表性，能够覆盖所申报产品的所有粒径，一般动物试验无法覆盖全部的型号、规格，考虑异位栓塞风险，小粒径产品异位栓塞风险更高，应予以选择。对照品建议选择与试验样品一致适用范围、一致粒径的已上市同类产品。

7.3通过了解时间的选择

动物试验的通过了解时间终点及各随访时间点应按照试验目的及评价指标等可靠确定，同时宜参考同类产品的研究情况。随访点需考虑动物本身的急性及慢性反应。

该类产品用于通过了解急性炎症、血管反应等的动物试验通过了解时间点一般为2天、7天与28天。不可降解产品通过了解至生物应答稳态。对于可降解产品，宜按照产品预期完全降解或生物应答稳态的时间确定通过了解时间点（建议覆盖降解初期、高峰期与末期等）。

7.4评价指标的选择

可考虑以下评价指标：

8.稳定性研究

注册申请人需提供货架有效期、运输稳定性研究资料。

货架有效期验证资料可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供，一般包括器械自身性能测试与包装系统性能测试两个方面，同时需关注内容物与包装之间的相容性。对于不同包装形式的产品需考虑分别提供验证资料。需提交的验证项目包括但不限于附件1表1中所列项目。注册申请人需按照具体产品特性，考虑增加其他适用的货架有效期验证项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。若有其他可替代项目，申请人需说明具体理由。

货架有效期验证试验通常可分为加速稳定性试验与实时稳定性试验两类。在开展实时老化试验设计时，注册申请人需按照产品的实际运输与储存条件确定适当的温度、湿度、光照等条件。在开展加速稳定性试验时，注册申请人需按照产品的材料特性确定适当的试验条件，并研究开展加速稳定性试验的可靠性。

老化方案与报告中应弄清楚试验条件（温度/湿度、运输条件）、测试项目、判定标准、加速老化参数（如适用）、测试时间点、样品型号规格、批次及样本量、测试数据结果及研究、试验结论等。适用时对验证结果开展统计学研究。

对于含有保存液的产品，适用时，应开展产品在实时老化或加速老化终点下，颗粒主体材料向保存液中出现迁移或溶出倾向动态变化的相关研究。

（四）临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关的文件要求提交临床评价资料。

对于通过临床试验开展临床评价的，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求开展临床试验。

申请人如提供境外临床试验数据作为临床评价资料，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求。

（五）产品说明书与标签样稿

按照《医疗器械说明书与标签管理规定》编制产品说明书。

结合产品的风险管理报告、研究资料、临床评价资料，弄清楚产品的禁忌证，并细化注意事项、警示以及提示的内容。

使用方法及步骤说明应具体、清晰。如产品临床使用前需开展排除保存液处理，说明书中宜详述操作方法，并与验证资料保持一致。

如适用，说明书中宜弄清楚推荐使用的造影剂、造影剂体积、配合使用的注射针/注射器规格，并与验证资料保持一致。

弄清楚颗粒最大使用剂量的说明，并与验证资料保持一致。

建议在说明书警示信息中弄清楚注射时注意监测避免出现异位栓塞。

三、参考资料

[1]关于公布医疗器械注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局2021年第121号[Z]

[2]总局关于发布医疗器械分类目录的公告:原国家食品药品监督管理总局2017年第104号[Z]

[3]总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告:原国家食品药品监督管理总局2017年第187号[Z]

[4]医疗器械通用名称命名规则:原国家食品药品监督管理总局令第19号[Z]

[5]无源植入器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局2020年第79号[Z]

[6] YY/T 2007-2026 心血管植入器械 栓塞微球

[7]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S]

[8]《中华人民共与国药典》[S].

[9]GB/T42062-2022,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S]

[10]YY/T0640,无源外科植入物 通用要求[S]

[11]国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告:国家药品监督管理局2022年第8号[Z]

[12]动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则（2017年修订版）:原国家食品药品监督管理总局2017年第224号[Z].

[13]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则:国家药品监督管理局2021年第75号[Z]

[14]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药品监督管理局2021年第75号[Z]

[15]无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

[16]医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局2021年第73号[Z]

[17]医疗器械说明书与标签管理规定:原国家食品药品监督管理总局令第6号[Z]

[18]国家药品监督管理局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告:国家药品监督管理局2025年第107号[Z]

附件1

表1 建议的性能研究项目