体外诊断试剂变更注册审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对体外诊断试剂变更注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对体外诊断试剂变更注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容开展充实与细化。

本指导原则是供注册申请人与技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规与标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规与标准的不断改进，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时开展调整。

    一、适用范围

本指导原则适用于体外诊断试剂的变更注册，即医疗器械注册证载明的产品名称、包装规格、主要组成成分、预期用途、产品技术要求、产品说明书、进口体外诊断试剂的生产地址等出现变化的情况。本指导原则涵盖的变更情况包括《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告》（2021年第122号）附件6中变更注册申报资料要求及说明下综述资料部分产品变更情况描述的12种情况。

    因为已上市体外诊断试剂变更的复杂性与多样性，随着技术的不断发展也可能出现新的变更情况，本指导原则对体外诊断试剂的变更提供了研究及评价的思路，举例说明了一般变更情况，不能涵盖已上市产品的全部变更情况。对于未列举的情况，注册人可参考本指导原则，按照产品的特点与变更情况开展研究，基于变更对产品安全性、有效性可能产生影响的技术研究选择评价或研究的方法。

本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。随着认知的不断深入，评价或研究的方法也将持续更新，要是注册人通过其他方法获得充分的证据，证明变更对体外诊断试剂的安全性、有效性不会产生不利影响，也可以按照基于。

二、体外诊断试剂变更管理的原则

体外诊断试剂上市后的变更管理属于产品全生命周期管理的一部分，建议注册人在对产品设计、生产工艺及质量控制等不断深入理解的基础上，对变更开展研究与分类，并主动对已上市产品开展持续改进与创新。体外诊断试剂变更管理的原则包括生产质量管理体系持续有效运行与风险管理。

（一）生产质量管理体系持续有效运行

    注册人应形成与产品全生命周期相关的质量管理体系并保持有效运行。形成变更控制程序，有效地识别产品设计、开发与生产的更改。当出现任何可能影响到产品安全性、有效性的改变时，注册人均应在开展风险研究的基础上，科学评价变更对产品安全性、有效性可能产生的影响，在此基础上开展相应的管理。变更控制程序一般包括更改的识别、评审、验证、确认（适当时）、批准后实施。注册人应将上述控制产品设计与开发更改的程序、过程及结果形成文件记录，适用时在注册申报资料中包括或引用上述文档，以证明符合设计开发与生产更改的要求。

产品设计、开发与生产的更改可来源于上市后风险监测计划，包括上市后数据采集与监测、风险评估、设计与过程变更等。注册人应充分积累上市后生产与使用过程的数据，对生产过程与产品设计的变更开展评价与记录。

（二）风险管理

体外诊断试剂上市后，注册人为进一步提高产品质量、满足法规及标准要求或改进供应链等原因常需要对产品的原材料、生产工艺、反应体系、检验方法、预期用途等开展变更。按照医疗器械生产质量管理体系要求，当上述变化可能影响到产品安全性、有效性时，应当评价变化可能带来的风险，采取措施将风险减少到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

注册人应从产品的预期用途与与安全性、有效性密切相关的特征等方面，研究并识别变更的情况对于产品风险可接受性的影响。要是变更引发潜在/可能的风险，则需通过实施风险控制措施、受益-风险研究等手段开展风险控制。在结果显示变更引发的综合剩余风险可接受的情况下开展产品变更，并形成与产品变化相关的产品风险管理资料。

    对于同时出现多项变更的情况，注册人应分别评估每项变更，并将这些变更作为整体综合考虑对产品安全性、有效性的影响。对于与产品配合使用的其他产品出现变更的情形（例如核酸提取试剂，样本保存液等），注册人应评估变更对包括产品在内的检测系统安全性、有效性的影响。

    三、体外诊断试剂变更管理流程

体外诊断试剂出现变化均应通过质量管理体系开展控制。如涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容出现变化，需开展变更备案或变更注册；如不涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容出现变化，注册人也应当按照质量管理体系要求做好相关工作。

注册人名称与住所、代理人名称与代理人住所变化，境内体外诊断试剂生产地址变化并已办理相应的生产许可，属于需要变更备案的事项。

对于符合《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更密切相关问题的通知》的产品说明书文字性变更，可由注册人自行修改。

对于注册证及其附件载明的其他内容出现变化的，需要开展变更注册。

四、体外诊断试剂变更注册审查要点

变更注册事项的情形较多，注册人需按照具体变更内容开展风险研究与技术评价，综合受益-风险研究，确定产品是否适宜开展变更，基于变更对产品安全性、有效性的影响，按照基于适当的方法开展相应的评价或研究并提交资料。

    变更注册申报资料应参考《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告》（2021年第122号）附件6中关于体外诊断试剂变更注册申报资料要求及说明，下面仅对部分重点内容开展强调。

（一）综述资料

综述资料包括概述、产品变更情况描述与变更对产品安全性、有效性影响的技术研究等。

变更情况应清晰描述每项变更申请所对应的产品变化并考虑各种变更情况的关联，可参考注册申报资料中综述资料适用部分给出变化比较以及涉及变化部分内容的说明。应当弄清楚说明变更的原因及目的。

（二）非临床资料

注册人应按照具体变更情况，提交风险管理资料，并按照风险与技术研究，提交支持产品变更的非临床研究资料，如产品技术要求及检验报告、研究性能研究、稳定性研究、阳性判断值或参考区间研究、原材料、生产工艺、反应体系的研究资料等。

应当注意，非临床研究应考虑变更可能带来的影响涉及的研究内容，对于某些产品本身不出现变化的较为单一的变更情形，如为符合新的国家标准品或行业标准开展的产品技术要求的变更、货架有效期的延长、使用稳定性的变化、样本稳定性的变化等，非临床研究一般仅需针对变更指标本身涉及的内容开展验证并提交支持证据，而对于相当一部分涉及产品主要原材料、生产工艺、反应体系（如反应条件，样本、试剂用量或检验步骤）等产品本身出现变更的情形，应评估具体变更带来的影响，如可能影响的研究性能、稳定性、阳性判断值等，开展充分的变更验证。

推荐按照基于相关产品注册技术审查指导原则、行业公认的性能评价指南推荐的研究方法评价变更对产品安全性、有效性的影响。如按照基于其他替代方法，应充分说明其科学可靠性。评价的结果应充分证明变更未对产品安全性、有效性产生不利影响。

（三）临床评价资料

对于可能影响产品临床性能的变更情形，如主要原材料生产商的变更，主要生产工艺、反应体系的显著变更，阳性判断值的变更，预期用途的变更，增加与原样本类型不可比的样本类型的变更等，应当开展临床评价并提交临床评价资料。

临床评价资料包括临床试验与免于开展临床试验的体外诊断试剂临床评价。具体应参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》或《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》。

（四）产品说明书

以比较表形式详细描述说明书变更内容，并提交变更前、后的产品说明书。

（五）质量管理体系文件

变更的具体原因或目的涉及原材料、生产工艺实质性变化的，注册人应提交涉及产品变更项目的相关质量体系文件，监管部门将针对变化部分开展质量管理体系核查。

注册人提交含自检项目的检验报告时，应提供检验相关的质量管理体系文件清单。

五、体外诊断试剂的常见变更情形

以下针对各种产品变更情形，分别描述对于单一变更情形开展研究、评价或研究的考虑因素以及涉及的部分重点申报资料的注意事项。实际情况中常有同时出现多项变更的情形，对于同时出现多项变更的情形，应综合考虑各项变更之间的关联以及交互作用，并充分评价其对产品安全性、有效性的影响。

（一）预期不增加额外风险的情形

1.变更情形

1.1产品名称文字性变化。

1.2不影响产品性能或稳定性的包装规格变化：例如产品组成的最小包装不变，仅包装数量出现变化。

1.3说明书中更新注意事项、警示信息，不涉及产品的实质性变化。

1.4产品技术要求及附录中仅文字的修改，不涉及技术内容或者产品的实质性变化。

1.5删除适用机型、包装规格、样本类型。

1.6进口体外诊断试剂生产地址的文字变化。

1.7其他不增加风险的非实质性变化。

2.申报资料要求

包括概述与产品变更情况描述，说明变更的原因并弄清楚具体变更事项，必要时提交支持变更的相关资料。涉及产品技术要求或说明书变化的应列表说明具体内容。

（二）有潜在风险/可能风险的情形

大部分的变更属于有潜在风险的情形，需要开展非临床研究与/或临床评价，确定不增加风险，或者虽然增加了部分风险然而剩余风险可接受，同时增加受益。要是产品变化结果风险增加且未增加受益，则不建议变更。

1.包装规格变化

1.1评价思路

包装规格变化时，需要按照变更前后包装规格的差异，识别潜在风险并针对这些风险因素开展验证。对于变更前后包装规格的包装形式（如聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）检测产品多人份包装与单管单人份包装）、反应形式（如胶体金检测卡型、杯型）存在差异的情形，应开展变更后包装规格的研究性能研究。

若包装规格的装量或容器等出现显著变化，结果其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性是否出现变化，必要时开展相应的稳定性研究。

1.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应清晰描述包装规格之间的差异，包括装量、包装材料、包装形式等的变化情况，并弄清楚不同规格之间是否存在其他关联的差异，如适用机型、反应体系等。

产品风险管理资料应针对包装规格变化开展研究，结合包装规格的变更是否影响产品性能、是否影响产品稳定性等方面开展风险评价，并说明风险控制措施与剩余风险。

需要开展研究性能研究时，资料一般应包括按照基于新的多批次包装规格产品对主要研究性能开展的研究，包括研究灵敏度、精密度、准确度等研究资料。

需要开展稳定性研究时，资料一般应包括新的包装规格的相关稳定性研究，如实时稳定性与使用稳定性研究资料。

2.产品储存条件及有效期变化

2.1评价思路

产品储存条件及有效期变化包括实时稳定性与使用稳定性，如改变储存条件、延长有效期、改变机载条件或机载有效期、改变开瓶有效期等。与储存条件及有效期相关的变更一般仅需开展相关的稳定性研究。

2.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，详细说明变更的原因及具体的变更情形。

产品风险管理资料主要针对储存条件及有效期的变化开展风险研究与风险管理。

稳定性研究资料，对于产品货架有效期相关的储存条件与效期的变化，需要提交至少三批试剂开展的实时稳定性研究资料。对于机载稳定性、开瓶稳定性等变更，应开展相应条件下的稳定性研究，提供支持证据。

3.适用仪器变化

3.1评价思路

增加或改变适用机型，应对新的适用机型开展研究，确认新增机型与原适用机型之间的差异，主要是工作原理、检测步骤、反应条件控制、信号处理方式、研究前处理步骤等，如新增机型与已上市机型存在上述显著差异，应考虑按照性能形成及验证的方式开展新机型的研究性能研究。如经比较认为新增机型与原适用机型基本等同，可基于风险研究对已批准产品的性能指标开展可靠验证。因为不同机型的操作一般存在差异，因此无论开展性能形成还是性能验证，其中的精密度研究均推荐按照基于新增机型开展重复性与中间精密度研究。如有证据证明新增机型与原适用机型等同，例如通过模块化叠加增加通量且模块一致、仅外观变化、仅增加打印模块等情形，则无需开展新机型的研究性能研究。

实际情况中，适用机型的变化往往伴随或引发其他的变更事项，例如不同机型适用不同的包装规格、有不同的检测步骤或反应体系、量值的差异、机载条件不同等，这些变更可能带来试剂在不同机型上研究性能与临床性能的差异，需要特别予以关注。

在性能研究过程中，应关注按照基于变更前后机型检测获得的量值是否存在差异，要是存在差异，需要考虑阳性判断值/参考区间是否出现变化并开展相应研究。

如新增机型上机载条件出现变化，需要开展机载稳定性研究。

对于试剂在组成成分、生产工艺与预期用途无变化的情况，如在新增机型上试剂与样本加样量均无变化或虽有变化，但反应体系中试剂、样本加样量整体比例不变时，一般无需开展临床评价；如在新增机型上试剂的反应体系出现显著变化，需针对此项变化内容开展相应的临床评价。如在新增机型上的反应条件或者程序有显著变化，也需开展临床评价。

3.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应详细描述变更的适用机型，并说明变更机型与原适用机型之间的差异。说明机型的变化是否合并或引发其他变更，尤其是合并试剂的规格、检测步骤、机载稳定性以及机型之间差异引发检测信号或结果的量值等变化的情形。

产品风险管理资料，应详细研究变更机型的风险，并说明风险控制措施等。

研究性能评估，一般需要提交准确度、精密度、测量区间及可报告区间、研究灵敏度、校准品的量值溯源与质控品赋值等主要性能指标的研究资料。其中对于某些差异较大的新机型，如新增机型上检测步骤等显著变化的，应提交多批次试剂研究性能形成与验证研究资料；对于经比对与原适用机型无显著差异的新机型，可提交多批次试剂研究性能验证研究资料；对于无实质变化的新增机型，如前文所述仅通过叠加模块增加通量的新机型，可提交详细的机型比对资料证明其等同性，无需提交新的研究性能研究资料。

涉及机载稳定性变化的，应提交新机型上机载稳定性研究资料。

涉及检测结果量值出现显著变化的，需提交阳性判断值/参考区间研究资料。如阳性判断值或参考区间因此出现变更，需提交临床评价资料。涉及反应体系或检测步骤显著变化的，也需提交临床评价资料。应当注意，无论上述因素是否出现变化，如经研究性能结论显不在新增机型上产品性能出现变化，影响产品的临床性能，如有临床意义的灵敏度、特异性变化等情形，也需要提交临床评价资料。

4.阳性判断值或参考区间变化

4.1评价思路

阳性判断值出现变化的，除开展新的阳性判断值研究之外，还应考虑阳性判断值对于研究性能以及临床性能的影响，开展研究性能的研究与临床评价。研究性能的研究应充分研究与阳性判断值变化相关的所有指标，一般情况下阳性判断值的变化是基于产品本身的变更产生的，因此研究性能的研究需要开展多批次的研究，且各个性能指标的研究应充分考虑其变化的可能，必要时开展新的形成与验证研究。阳性判断值的变化预期会对产品临床性能带来影响，因此需开展临床评价。

参考区间的变化，应区分不同情形。因为产品本身变更带来的参考区间变化，如涉及样本类型、临床适应证或产品性能指标变化，除需开展参考区间的形成或验证外，应综合研究变更情形，对可能影响的研究性能开展研究，并开展临床评价；对于产品本身未出现变化，仅因为纳入更多人群开展评价而引起的参考区间的更新，一般不需开展研究性能研究与临床评价，但上述情况中要是参考区间出现显著变化的，需充分研究其影响，参照前一种情形开展相关研究。

4.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，需详细说明阳性判断值/参考区间变更的原因，变更的具体情况以及相关的产品其他变更内容。

产品风险管理资料，应结合阳性判断值/参考区间变化的原因开展风险研究，对引发该变更的其他变更综合研判风险，包括对产品性能的影响，详述风险研究与风险控制措施。

阳性判断值/参考区间研究资料，针对变更阳性判断值或参考区间开展新的研究，提交详细的研究资料。

应关注所有与阳性判断值变化或参考区间变化相关的研究性能的验证，提交涉及产品本身变化等情形的多批次产品的相关研究性能指标的新的形成与验证研究资料，如研究灵敏度、准确性、精密度等。

提交针对变更后的阳性判断值开展的临床评价资料。对于产品本身变化引起的参考区间变化或参考区间显著变化的情况，提交临床评价资料。

5.第三类体外诊断试剂原材料的相关变化

5.1评价思路

对于产品技术要求附录中载明的原材料变化，未实质构成新产品的情形，例如脱氧核糖核酸聚合酶（DNA polymerase）、脱氧三磷酸核苷（Deoxy-ribonucleoside triphosphate、dNTP）等参与根本反应体系的原材料的来源（申请人自制/外购及生产商）或质量标准、其他主要原材料的质量标准出现变化的情况，需要对变化后的原材料开展研究，并与变化前原材料的质量标准开展比较，确保原材料质量标准不减少。上述情况不含根本反应体系的抗原、抗体的实质性变化。

产品的生产工艺、反应体系、研究性能、阳性判断值或参考区间、稳定性、临床性能等可能会受到原材料变化的影响，需要在风险研究的基础上，按照受到影响的具体情况，针对变化后原材料的固定搭配组合生产的产品开展相应的研究。

对于根本反应体系原材料生产商变化的情形，应对变更后产品开展充分的研究性能研究并开展临床评价。注意根本反应体系的抗原、抗体生产商变化的情形经常属于实质性变化，不适用于此情形。

对于根本反应体系原材料仅质量标准出现变化、产品非根本反应体系原材料出现变化的情形，应判断变化对产品的影响，开展研究性能研究，必要时开展临床评价。

对于第二类或第三类体外诊断试剂产品说明书中主要组成成分、注册证及其附件中载明的原材料浓度/含量出现类似变化的情形，可参考上述思路开展研究。例如缓冲体系的变更，应开展研究性能研究以确定该变更是否影响产品性能，如产品性能受到影响，应进一步开展临床评价。如原材料变更预期影响产品稳定性，应开展相应的稳定性研究。

5.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应详述主要原材料变更的具体情况，变更的原因。

产品风险管理资料，风险研究应注意综合考虑原材料变更可能对产品本身及性能带来的影响，研究变更带来的风险及必要的控制措施，不应局限于原材料变更本身的风险。

主要原材料研究资料，需结合变更情形开展研究，如变更生产商，应对新的生产商提供的原材料开展选择研究并确定质量标准。如变更质量标准，应弄清楚说明理由并对质量标准开展验证。

对于根本反应体系原材料的变更的情形应提交多批次变更后产品的研究性能研究资料，相对于他变更情形相比，原材料的变更在研究性能中除了研究灵敏度、准确度、精密度、测量区间/可报告范围等主要指标外，还应关注变更是否影响产品的特异性指标。对于其他原材料相关的变更，应提交与变更可能影响的性能指标相关的研究性能研究资料。适用多个机型情况下，如经比较机型间无显著差异，可使用代表机型开展相关研究。

对于根本反应体系原材料生产商变化的情形以及其他影响产品临床性能的原材料变化的情形，应提交相应的临床评价资料。

6.第三类体外诊断试剂生产工艺变化

6.1评价思路

第三类体外诊断试剂产品技术要求中载明的生产工艺出现变化的情况，需要开展生产工艺研究，确认变更后生产工艺的可靠性，并确保质量控制标准不减少。

产品的研究性能、临床性能等可能会受到生产工艺变化的影响，需要在风险研究的基础上，按照受到影响的具体情况，针对生产工艺变化后生产的产品开展相应的研究。对于主要生产工艺过程变化的情形，如根本工序与特殊过程等，应对新生产的产品开展多批次充分的研究性能验证，并开展临床评价。对于产品技术要求中载明的其他生产工艺出现变化的，应评估工艺变化对产品性能的影响，基于风险评估结果决定是否需要开展相应的研究性能研究，必要时开展临床评价。

6.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应详细描述生产工艺变化的原因、具体变化情况。

产品风险管理资料，需评估具体的生产工艺变化的风险，采取的控制措施等。

生产工艺研究资料，应提交针对变更部分开展的工艺验证资料。

对于主要生产工艺过程变化的情形应提交多批次变更后产品的研究性能研究资料以及临床评价资料。其他生产工艺出现变化的，提交相应的研究性能研究资料。

7.反应体系变化

7.1评价思路

反应体系包括样本的制备方式（采集与处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、结果判读方式等。对于产品说明书中载明的反应体系出现变化的情形，需要对变化后的反应体系开展研究，确认变更后反应体系的可靠性。应开展研究性能研究，另外比较变更前后检测结果量值/信号值的差异，考虑阳性判断值/参考区间是否出现变化。

对于反应体系的样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法等出现显著变化的情形，应针对此项变化内容开展相应的临床评价。其他情形的反应体系变更，如经临床前研究认为可能影响产品临床性能，亦应开展临床评价。

对于某些反应体系轻微调整优化的情形，如增加或变更质控方法、反应体系等比例扩大的情形、增加一致方法的核酸提取试剂以及其他经研究性能研究认为不影响产品性能的情形，无需开展临床评价。

7.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应详细描述反应体系变更的原因及具体变更情况。

产品风险管理资料，应充分研究反应体系变更对产品性能的影响带来的风险，并详述控制措施。

反应体系研究资料，应提交开展反应体系优化的研究资料及必要的验证资料。

研究性能评估资料，主要反应体系的变化可能对产品的性能产生影响，需提交多批次产品充分的研究性能研究资料，包括准确度、精密度、测量区间及可报告区间、灵敏度、研究特异性等。反应体系的轻微优化可提交相关的研究性能的验证资料。如反应体系变更结果检测结果量值变化，应对阳性判断值/参考区间开展研究，提交相应的研究资料。

对于反应体系的样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法等出现显著变化的情形，提交相应的临床评价资料。

8.进口体外诊断试剂生产地址变化

8.1评价思路

进口体外诊断试剂生产地址出现变化，需要使用在新的地址生产的多批次试剂开展研究性能主要指标的验证，包括准确度、精密度、研究灵敏度与线性，确认新的生产地址生产的产品性能指标符合要求。

8.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，主要弄清楚具体的地址变更情况，并弄清楚相关的产品及生产质量管理体系是否等同。

产品风险管理资料，应针对生产地址变更开展风险研究，并说明风险控制措施。

提交新地址生产产品的研究性能验证资料。适用多个机型情况下，如经比较机型间无显著差异，可使用代表机型开展相关验证。

9.适用的样本类型变化

9.1评价思路

按照变化后样本类型与原样本类型是否可比，划分为以下可归结成两种情况。其中可比样本，一般指取样部位与样本基质无显著差异、性能指标一致、阳性判断值或参考区间一致、预期人群一致、临床意义一致等。反之，则应视为不可比样本。

对于增加具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本开展样本一致性的同源比对研究或研究性能验证。对于增加不具有可比性的样本类型，应对新增样本类型开展研究性能评估、阳性判断值或参考区间研究以及临床评价，同时应关注是否同步调整企业参考品的设置。

无论增加何种样本类型，均需对新增的样本类型开展样本稳定性研究。

9.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应说明样本类型变更的具体情形，说明新增样本与原批准样本类型的差异。

产品风险管理资料，应针对样本类型的变更以及与之相关的性能等方面的影响开展风险研究，包括新增样本的临床预期用途相关风险研究，说明风险控制措施。

研究性能评估资料，应提交新增样本的适用性研究资料、样本稳定性研究资料。对于可比的样本类型，提交新增样本类型的同源比对研究资料或主要研究性能验证资料。增加不具有可比性的样本类型，研究性能评估资料应包括准确度、精密度、测量区间及可报告区间、研究灵敏度、研究特异性、包容性等研究资料，研究特异性研究资料应充分考虑新增样本的基质不同、采样部位不同等带来的新的特异性验证需要；必要时提交新的企业参考品的验证资料。

对于增加不具有可比性的样本类型，还需提交新增样本类型的阳性判断值或参考区间研究资料以及临床评价资料。

10.适用人群变化，临床适应证等预期用途内容变化

10.1评价思路

适用人群变化，临床适应证出现变化，原则上需要开展临床评价，如涉及产品研究性能、阳性判断值或参考区间等变化的需开展相应研究。同时应关注是否同步调整企业参考品的设置。

10.2申报资料的注意事项

概述与产品变更情况描述，应详细描述预期用途变更的依据、原因以及具体的变更情形，并弄清楚说明产品是否同步出现其他变更。

产品风险管理资料，主要针对产品用于新的预期用途、适用人群或适应证研究临床的风险，采取的控制措施及剩余风险情况。

产品预期用途的变化主要通过临床评价提供支持证据，应依据新的预期适用人群、适应证制定临床评价入组标准，开展相应研究并提交相关的研究资料。

如为实现新的预期用途产品本身出现其他变更的，如调整阳性判断值/参考区间、调整产品研究灵敏度等性能指标等，还应开展对应的研究并提交相关的研究资料，如产品研究性能、阳性判断值或参考区间研究以及企业参考品的验证资料等。

11.产品技术要求、说明书变化

11.1评价思路

产品技术要求、说明书变化可能涉及上述任何情形，需要按照具体变化内容综合开展判断并归类。如产品本身出现变化时，产品说明书与产品技术要求相应内容需同步开展变更。还有单纯产品说明书或产品技术要求的变更，如产品说明书技术内容文字的变更、产品技术要求中的性能指标或检验方法出现变化、为符合新的国家标准品开展的产品技术要求的变更等。

11.2申报资料的注意事项

对于说明书的变更，需提交说明书变更比较表，弄清楚变更内容并提交依据。对于产品技术要求性能指标或检验方法、国家标准品相关的变更，需提交产品技术要求变更比较表，产品检验报告。

对于原产品检验报告中使用的包装规格、检测系统等对于变更后产品不具有代表性的情形，应按照基于具有代表性的包装规格、检测系统开展产品检验。

以上列举的11种情形为常见变更的单一情形。实际情况中，体外诊断试剂的变更常是多项同步、相互关联的，在开展产品变更时，应充分研究变更可能给产品带来的影响，开展必要的非临床研究与临床评价研究。需要注意的是，某些通过非临床评价能够充分验证的单一变更事项，如合并其他变更时应考虑其对产品的整体影响是否显著，必要时需开展临床评价。

本指导原则仅对变更可能需要开展的非临床与临床评价研究开展研究，未包括注册申报资料要求中的其他资料要求，如监管信息、质量管理体系文件等。

六、不适用于体外诊断试剂变更注册的情形

对于根本反应体系原材料的抗原、抗体实质性改变（例如蛋白结构与序列、型别、生物学来源、单克隆或多克隆、克隆株、免疫刺激原等）或待测物的引物、探针核酸序列改变、增加根本反应成分、产品检验原理出现实质性改变等构成新产品的情形，应按照产品注册开展办理。

七、参考文献

[1] 中华人民共与国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共与国国务院令第739号[Z].

[2] 国家药品监督管理局.体外诊断试剂注册与备案管理措施：国家市场监督管理总局令第48号[Z].

[3] 国家药品监督管理局.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求与批准证明文件格式的公告：国家药品监督管理局公告2021年第122号[Z].

[4] 国家食品药品监督管理总局.关于体外诊断试剂说明书文字性变更密切相关问题的通知：食药监办械管〔2016〕117号[Z].