美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年9月8日发布了《ISO 10993-1医疗器械生物学评价-第1部分：风险管理过程中的评价与试验标准的使用指南》。
本指南的目的是进一步弄清楚了国际标准ISO 10993-1“医疗器械的生物评估-第1部分：风险管理过程中的评估与试验”的使用要求，以支持向美国食品药品监督管理局的申请。
一、背景
ISO 10993-1：2018“Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process”实施后，我国在2022年等同转化了该标准为GB/T 16886.1-2022 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验，于2023年5月1日正式实施。美国FDA在2023年9月8日也发布该标准使用指南，对如何使用该标准给出建议。
本指南草案于2020年10月对外征求公众意见，历经近三年时间正式发布，同时取代了2020年9月4日发布的相关指南。
二、主要内容
本指南正文中主要包括以下六个方面的内容：
（一）医疗器械生物相容性评价的风险管理
依据ISO10993-1，医疗器械的生物学相容性评价应在风险管理过程的框架中开展。开展风险评价的是最终成品器械，评价的内容包括器械使用的材料、材料的加工、生产工艺（包括灭菌过程）以及加工过程中使用的助剂的残留物等。同时，开展风险评估时还要考虑器械的临床用途，如使用部位、使用时间与适用人群等。对潜在生物相容性风险的评估不仅包括化学毒性还包括可能会结果出现有害反应的物理特性。因为减少不必要的试验，可以考虑用已知的相关信息以识别与减轻风险，包括文献与其他公开信息、临床经验、动物研究经验/数据、公认的标准、FDA已审查过医疗器械材料等。FDA建议申请人在CDRH或CEBR提交的生物相容性资料中，应开展风险评估，然后按照风险评估的结果，针对任何剩余风险确定需开展的生物相容性试验或其他评估，本指南的附件C提供了一个生物相容性风险评估示例。
（二）使用ISO 10993-1与FDA修改评价终点表（本指南的附录A）来确定器械的生物相容性评价终点
生物相容性评价是针对医疗器械最终成品形式的评估，包括灭菌（如适用）。同时申请人应充分了解器械的每个组件的生物相容性以及组件之间可能出现的相互作用，生物相容性评价包括局部与整体的评价。
本指南通过举例说明不同器械的评价终点不同，而不是要对指南中建议的全部或部分生物相容性终点开展评价。一般来说，需要考虑的生物相容性终点包括：体外细胞毒性；急性、亚慢性与慢性毒性；致敏反应；刺激或皮内反应；血液相容性；植入；遗传毒性；致癌性；生殖/发育毒性；降解。选择医疗器械生物评价的适当终点时，应考虑设备材料的化学特性与应用于身体的性质、程度、频率与持续时间（即预期用途），如本指南附件A所述。此外医疗器械的具体临床应用与制造器械所用的材料将指导选择适当的生物相容性评估终点。
FDA 同意ISO 10993-1中可通过优先考虑体外模型与化学、物理、形态学、结构等特征试验，而尽量减少“试验动物的数量与暴露”。 ISO 10993-1的评价方法包括了七项基本原则，如材料的选择及使用信息、材料/终产品/可能释放的物质与器械生物相容性的相关性、评价终点需考虑的相关因素（如与人体接触的部位、程度、频率、持续时间等）、试验与试验的能力要求（符合GLP规定）、数据的完整性、额外开展的生物相容性试验以及评价所需的所有可用的相关信息。
FDA在ISO 10993-1附录A的基础加入了FDA建议考虑的其他终点，见指南附件A。同时在附件D中解释了何时可能需要推荐ISO 10993-1以外的生物相容性评价终点。
（三）生物相容性试验需考虑的一般因素
供试品制备是开展生物相容性试验的根本因素。因此，了解供试品与最终成品医疗器械（如无菌，如适用）的异同十分重要，附件F中的示例详细说明两者间的差异是否会对最终成品医疗器械的生物相容性产生影响。供试品制备一般需考虑以下因素：
1.供试品的选择。生物相容性试验通常为最终产品，然而要是最终产品不能用于试验时，可考虑使用试验品（如试样或代表性组件）。试验品应经过一致的制造与消毒过程，具有一致的化学、物理与表面特性，并且与最终成品形式的医疗器械具有一致的成分材料比例。要是最终产品与试验品之间存在差异，则应提供额外信息，说明这些差异如何影响研究结果以及起初起初确定所选试验品的适当性。
2.原位聚合与/或可吸收材料制成的器械。对于由原位聚合与/或可吸收材料制成的装置，本指南建议供试品为终产品。
3.器械的机械故障引起的生物危害。在开展生物相容性评价时需考虑器械机械故障引起的生物反应的潜在风险，对于某些器械，其机械故障可能会改变对器械的生物反应。如器械释放了涂层颗粒或磨损碎片，这些颗粒可能会因其材料特性而引起生物反应。若器械的表面形貌会随着机械载荷而变化，也会引起生物反应的变化，如镍钛类器械的表面处理不足可能会结果钝化层未得到优化，而钝化层在机械载荷下会进一步受损，结果镍的释放，镍是一种已知的肾毒素、敏化剂、基因毒素与可能的共致癌物，其释放水平可能是有毒的。
4.亚微米（< 1微米）或纳米技术的器械开展生物相容性试验时可能需要专门的技术。
5.使用提取物开展生物相容性试验的供试品制备。本指南建议申请人按照ISO 10993-12或其他FDA认可的标准（例如ASTM F619）确定适当的供试品量，使用表面积与提取体积比。若无法计算表面积，或使用质量会结果供试品具有比ISO 10993-12推荐的表面积与提取体积比更大的表面积与提取体积比时，才应使用质量与提取体积比。要是需要替代提取比，应提供适当的理由。同时，本指南还对浸提溶剂、浸提条件（浸提时间与温度等）、提取物是否需要格外处理以及未立即使用等情形都给出相关建议。
6.对单个试验样品中含有多种成分或材料的器械，本指南建议单独开展任何基于提取物的生物相容性测试。如建议将植入物与输送系统或其他试剂盒组件分开开展测试。对于含有不同表面积或不同人体接触的材料的器械或组件，要是一种或多种材料是新的（即，在具有一致类型与接触时间的设备中以前未使用过），也可能需要单独测试新的材料组件，以进一步了解该组件的潜在毒性。
（四）生物相容性试验需考虑的因素
对需要开展生物相容性试验的器械，在开展试验时需注意以下事项：
1.细胞毒性。本指南对毒性试验的试验品制备的浸提条件（时间与温度）给出了建议。对于新材料（即以前未在具有一致类型与接触时间的合法上市医疗器械中使用的材料），建议考虑直接接触与洗脱方法。对于本身具有细胞毒性的材料，可能需要使用不同稀释度的测试溶液开展额外测试，以确定不再出现细胞毒性的水平。对于某些器械，可能需要使用合法上市的医疗器械开展额外的比较细胞毒性测试，以证明申报器械与具有一致类型与接触时间的已上市器械相比没有更多的细胞毒性。
2.致敏反应。通常有可归结成两种类型的致敏试验：豚鼠最大化试验与局部淋逢迎试验。豚鼠最大化试验（GPMT）应使用雄性与/或雌性健康年轻成年动物，要是使用雌性动物，建议在试验报告确认动物未产且未怀孕，因为怀孕会减少雌性动物检测致敏反应的能力。局部淋逢迎试验（LLNA）可用于测试金属化合物（镍与含镍金属除外）、在水溶液中测试的器械材料，除非这些材料（如纳米材料）具有独特的物理化学性质，可能会干扰LLNA检测致敏化学物质的能力。要是按照基于LLNA试验，建议使用经过充分验证的标准化方法，目前唯一获得FDA认可的验证方法是按照ASTM F2148标准实践开展放射性LLNA测试，该标准实践使用小鼠局部淋逢迎检测（LLNA）评估迟发型接触性超敏反应。
对于由新材料制成的器械（即以前未在合法销售的医疗器械中使用过），或“当测试不渗透皮肤但用于接触深层组织或破裂表面的设备中的物质时”[按照ASTM F2148-18第1.2节]，建议使用GPMT试验。
3.血液相容性。对于与循环血液直接接触的器械（无论接触时间的长短），建议考虑溶血、补体活化与血栓形成测试；对于与循环血液间接接触的器械（无论接触时间的长短），建议只考虑溶血测试。对于以前未在合法上市的心脏或血管器械中使用的新型材料，或用于向循环血液中释放化学物质的器械，可能还需要一些体外血栓形成评估（例如，可提取物与可浸出物对血小板与凝血系统的影响）。
4.致热原性。植入物（因为其与淋巴系统的接触），以及与心血管系统、淋巴系统或脑脊液（CSF）直接或间接接触的无菌装置（无论接触时间的长短）与标记为“非致热原”的装置，应符合致热原限制规范。同时对热原性试验的试验条件给出了建议。
5.植入试验。阐述了植入试验的试验品的选择原则，临床相关植入试验的情况（如适用的器械、试验结果的应用），可降解器械的植入试验的要求等。
6.遗传毒性。阐述了豁免遗传毒性试验的情形；强调对于与血液、骨骼、黏膜或其他组织长期接触（>24h至30天）或持久接触（>30天）的器械，或未在已上市产品中使用的任何材料，通常需开展遗传毒性试验，对某些接触时间<24h的体外循环血路，建议进性遗传毒性评价；介绍不同遗传毒性试验检测的遗传毒性类型等内容。
7.致癌性。建议对持久接触（>30天）的器械需开展致癌性评估（通常按照基于风险评估），同时阐述了如何开展风险评估以及对评估资料的要求。
8.生殖/发育毒性。对生物相容性评价发现已知或潜在的生殖/发育风险，与/或文献中没有足够的生殖/发育毒性信息来应对风险，则可能需要开展试验与/或在标签中予以明示，如新型植入材料、可吸收材料等。
9.降解试验。指南指出对可吸收器械，建议在适当的动物模型中开展体内降解试验。
（五）化学评估建议
对与患者接触的部分可能含有潜在有毒化学物质的器械，安全性评价应包括化学风险（及毒理学关注水平）、暴露的类型与时间。阐述了需额外提供化学信息用于确定暴露类型与时间，与/或全面了解毒理学风险情形，如未在已上市产品中使用的新型材料制成的器械、使用新化学品改变材料配方的器械、具有已知毒性化学品的器械（如组合产品的药物或生物制品）、由随时间变化材料制成的器械（如组合产品或可吸收/可降解产品）、某些在生物相容性研究中通过了解到意外发现的器械等。以及提交的化学信息的资料要求。
（六）器械标签中标记“无”的要求
对于申请人在器械标签中标注无潜在过敏或有毒化合物时，如“不含乳胶”、“不含BPA”，本指南建议基于使用材料，可声明“非天然橡胶乳胶制造”或“非BPA制造”。若申请人在产品标签中要标注“无-”的声明，则建议提交数据证明该器械中不含该物质。
（中国器审 2025年11月14日）
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