左心耳封堵器这一对于预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件有着重要意义的器械，其临床试验设计的科学性方面，与关乎产品安全有效性评价处于紧密关联的状态，需明白临床试验主要评价指标的那种选择以及随访时间设定这样的行为，绝不是随意为之的，而是必须以产品预期适用范围与风险受益评估为依据开展精准规划的，而按照国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）发布的指导原则以及相关临床研究共识来看，左心耳封堵器临床试验设计方案里尤其是主要评价指标的那种选择，很大程度上取决于申请人所计划申报的产品具体适用范围，这种适用范围更是直接对于到底是按照基于单组目标值法亦或是随机对照试验设计路径起到决定性作用。
针对特定抗凝禁忌或抗凝后仍有卒中风险人群的单组试验设计
当左心耳封堵器申请的适用范围被限定在“CHA₂DS₂-VASc评分处于≥2分的区间，而且属于那种长期口服抗凝治疗存在禁忌，或者即便开展抗凝治疗后依然存在卒中风险的非瓣膜性房颤患者”时，在一般情形之下往往能够考虑按照基于一种单组临床试验设计，这种设计特别适用于目标人群有着高度特异性，并且存在被公认的临床治疗标准或者历史数据可以当作对照的那些特定情况，在这样的设计条件下，主要评价指标务必聚焦到能够直接对产品有效性与安全性加以证明的根本终点，就好比常用的主要有效性评价指标里涵盖术后12个月经由经食道超声心动图TEE评估的左心耳封堵成功率（此评估通常要求残余分流宽度小于像5毫米这样的特定阈值）以及术后12个月缺血性卒中的出现率，Alternative情况是，申办方也能够选择将术后12个月的复合终点出现率作为主要评价指标，而此复合终点普遍涵盖缺血性卒中、全身性栓塞与心血管性死亡等各类事件，在按照基于单组目标值法的时候，需要事先设定一个依照权威临床研究或者共识确定的目标值，要是临床试验得出的主要评价指标结果及其置信区间上限能够比预先设定的目标值更为优越，那么就可以认为产品具备有效性。
例如在关于那名为Amplatzer Amulet的封堵器所开展的深入研究之中，当历经3年的长时间随访后有这样的发现，即该封堵器在这3年随访时间段内其缺血性卒中的出现率体现出出处于较低水平的态势，而此情形实际上从某种意义上来讲能够用来证明该封堵器具备长期有效性这一重要特性。
针对更广泛预防血栓栓塞适应症的随机对照试验设计
当左心耳封堵器申请的适用范围宣称是用于预防左心耳可能形成的血栓栓塞以及减少适合抗凝治疗或者对抗凝治疗禁忌的非瓣膜性心房颤动患者出现致命性出血事件风险且更为广泛时，因为要与通常为口服抗凝药像直接口服抗凝剂DOACs这样的当前标准治疗开展头对头比较以证明其优势或不劣效性，因此随机对照试验设计就必须被按照基于，这种设计能最大程度减少偏倚且提供最高级别的证据，在此设计之下主要评价指标对于安全性与有效性需分别考虑，主要安全性评价指标通常关注与器械或手术相关风险且可考虑术后12个月内出现的复合终点事件例如心包填塞、器械栓塞等手术相关并发症以及全因死亡或者BARC 3型或5型出血这类严重出血情况，主要有效性评价指标则侧重预防血栓栓塞效果且通常考虑术后12个月内缺血性卒中包括神经影像学阳性的TIA与全身性栓塞的复合终点事件出现率，另外术后45天的封堵成功率也就是器械成功植入且位置良好无显著并发症情况也常被作为评估器械急性期性能的一个重要的次要终点或者共同主要终点。PRAGUE-17研究等RCT试验通常按照基于此类复合终点来综合评估LAAC与DOACs的比较效果。
随访时间设定的根本考量
之因此说随访时间的设定对于左心耳封堵器安全有效性能得到全面评价而言是根本的一点，就在于术后12个月这一通常被视为评价中期安全性以及有效性之根本时间点会被广泛地当作主要终点像是卒中出现率、复合终点这类情况的通过了解期，这主要是因为器械表面所经历的内皮化过程按照常理来说往往需要数月一直到一年这么长时间，并且术后第一年这个阶段是器械相关血栓也就是DRT等并发症相对来说出现频率较高的一段时期，同时在这个时间段里也能够初步去通过了解到预防卒中这一行为所展现出的长期效果趋势。
对于术后45天对于旨在确认器械急性植入成功以及早期稳定性的这般评估而言，它借助TEE检查这一方式去对是否存在早期残余分流或者器械相关血栓展开深入评估，并且这一时刻还处于抗凝/抗血小板治疗方案开展调整的根本重要节点之上；而鉴于要能够全面且充分地去了解产品在长期状态下的获益 - 风险profile，因此通常情况下临床试验必须得开展相对更为长时间的随访过程，就好像
3年、5年甚至更长经Amulet IDE历经3年深入研究所得出的最终结果体现出出这样一种状况，即在预防卒中与栓塞这一极为根本的领域方面，LAAC所具备的有效性始终保持着持续有效的状态；与此同时，像PROTECT AF这类堪称经典的研究而言，其5年随访而得的数据，无疑针对产品从长远角度来看的安全有效性，为其供应了极为有力的支撑；值得特别提及的是，在中国所开展的某些临床研究，往往还经常性地涵盖着自术后3个月起始、一直延续至6个月、12个月甚至更为漫长时间跨度的随访规划，意图达成对心脏结构功能所出现的各种变化、封堵器实际的稳定性以及远期有可能出现的各类并发症，展开全方位的深入评估。
不同封堵器类型的临床证据与评价要点
目前于市场上占据主流地位的左心耳封堵器之中，其种类主要被划分为塞式（像广为人知的Watchman便在此列）以及盘式（诸如部分国产型号这种）等等类别，而关于其设计原理方面以及植入方式之上有可能体现出出各式各样并不一致的差异，在开展临床试验设计这项工作时，结合具体封堵器所具备的特定化的特点，从而去选择出较为适当可靠的评价指标就成因为一项必须开展的操作，比如，存在着相关研究经由比较之后发现这样一种情况，塞式封堵器（举例而言像Watchman此类产品）与盘式封堵器（比如说Amulet这类产品）在植入操作所需要耗费的时间以及针对左心耳解剖结构的适应性这些方面或许会有所不同之处，并且这些因素极有可能对于术中并发症（举例来讲像心包积液这样的情况）的出现率产生一定程度的影响，进而成为安全性评价过程当中需要予以重点关注的要点部分。
此外，因为不同封堵器于被植入后所出现的残余分流这种现象，其出现率以及与之紧密相关的临床意义等多方面情况，极有可能会存在各种各样的差异之处，而这些差异之处往往是需要在实施长期随访这一过程当中，通过运用特定的方法与手段加以重点关注与科学评价的。因此，对于临床试验设计这项重要工作而言，应当严格地基于特定具体产品所具备的独特特性来加以系统且周全的考量与规划，进而能够确保所选出来的那些评价指标，可以十分灵敏并且具有特定针对性地去反映出该具体产品实际上所具备的真实疗效以及潜在风险等各方面情况。
总结
左心耳封堵器临床试验关于主要评价指标跟随访时间所开展的设计，其根本之处就在于务必与产品对外声称的适用范围形成紧密且相互匹配的关系，并且严格遵循法规以及科学层面所达成的共识；至于究竟是选择单组目标值法，亦或是按照基于随机对照试验的方式，这在很大程度上取决于目标患者群体究竟是被限定于诸如抗凝禁忌者这般特定的范畴，还是处于更为广泛的状态；主要评价指标需要兼顾像卒中与栓塞事件的预防以及封堵成功率这类有效性的方面，还有像手术并发症、出血以及死亡等安全性的领域；而随访时间则理应覆盖早期比如45天这个阶段、中期大概12个月的时期以及长期3 - 5年这般的跨度，目的是通过这种方式来全面评估产品所涉及的风险获益情况；要知道，科学且严谨的试验设计对于左心耳封堵器而言，它是能够成功上市并且应用到临床从而造福广大房颤患者的基础性根本所在。
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